(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的合成

介绍

(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的化学式为C13H22N2O5，外观为类白色固体粉末。

图一 (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯

合成

在0°C下，向化合物二甲酯（2S，4R）-2-（叔丁氧基羰基）氨基）-4-（氰甲基）戊二酸二酯（15.37 g，48.90 mmol，1 eq）在甲醇（160 mL）中的混合物中加入COCl2·6H2O（6.98 g，29.34 mmol，0.6 eq）。然后在0°C下向混合物中加入NaBH4（11.15 g，294.85 mmol，6.03 eq）。将混合物在25°C下搅拌12小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯=0.1，Rf=0.43）显示形成了一个新斑点。通过加入NH4Q（200mL）淬灭反应混合物，然后过滤混合物并用DCM 300mL（100mL*3）萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液（200mL）、饱和NaiSCh水溶液（300mL）和饱和盐水（100mL）洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法（Si O2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1）纯化。得到黄色油状化合物(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯（8g，27.94mmol，57.14%收率）[1]。

图二 (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的合成

将（2S，4S）-2-（2-氨基乙基）-4-（（叔丁氧羰基）氨基）谷氨酸二甲酯溶解在40.0ml四氢呋喃中，加入10.0ml三乙胺，加热回流8小时，然后冷却至室温。加入30.0ml饱和盐水进行淬灭。将各层静置，干燥并浓缩有机层。通过柱色谱法纯化粗产物，得到4.68g产物，产率为90.0%。产物为(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯[2]。

图三 (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的合成2

在25°C下搅拌1-（叔丁基）2-甲基（2S，4S）-4-（2-氨基乙基）-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸盐酸盐的甲醇溶液，并向其中缓慢加入1M碳酸氢钠水溶液（89.2 mL，2.5 eq.）以控制产生的CO2废气的速率。将所得细悬浮液在25°C下搅拌18小时，或直至液相色谱法确认反应完成（剩余不超过0.5%的起始材料面积残留）。然后通过分批加入柠檬酸（4.11 g，0.60 eq.）的水（30 mL）溶液淬灭反应，并用pH试纸测试以确认pH值在5-7之间。然后将混合物真空浓缩（90-100mbar）至体积约为100-120mL。向其中加入乙酸乙酯（100mL），将混合物在25°C下搅拌10分钟，然后分离有机层和水层。将乙酸乙酯（100 mL）加入水层中，在25°C下搅拌10分钟，然后分离各层。将有机层合并并真空浓缩（200 mbar）至最终体积约为30毫升。向其中加入2-丙醇（200毫升），真空浓缩（100 mbar）至终体积约为70毫升。通过卡尔费休分析检查(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的异丙醇溶液，以确认水含量小于1重量%，然后原样用于下一步[3]。

图四 (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的合成3

参考文献

[1]VACCA ,Joseph,HOLSINGER , et al.COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CORONAVIRUS INFECTION[P].US2021051564,2022-03-31.

[2]冯亚兵,吴正华,陆樊委,等.一种制备帕罗韦德中间体的方法[P].江苏省:CN202210336154.2,2022-06-10.

[3]ALLAIS ,Philippe C,DO , et al.PROCESS AND INTERMEDIATES USEFUL FOR PREPARING NIRMATRELVIR[P].WO2023IB56621,2024-01-04.