2,3-二氟-4-溴苯甲酸的制备与应用

2,3-二氟-4-溴苯甲酸是一种多卤代类苯甲酸类化合物。卤代类苯甲酸类是一种可重点开发的有机合成中间体，可用于有机化工原料和多种农药的生产，也是染料、农药和医药的合成中间体。

制备方法

在N2下，在-65℃至-50℃之间，在1小时内向无水二异丙胺(440g,4.352mol)在无水THF(4L)中的溶液中逐滴加入n-BuLi (1.6L,3.990mol,2.5M,在己烷中)。将混合物在-65℃搅拌1小时。在1小时内逐滴加入1-溴-2,3-二氟苯(700g,3.627mol)在无水THF (1.2L)中的溶液，同时维持内部温度在-65℃至-50℃之间。将混合物在-65℃搅拌1.5小时。将固体干冰(2.8kg)加入干盆中，并且在10分钟内将上述反应混合物缓慢倒入该盆中并且搅拌。将所得混合物搅拌30分钟后，用H2O(2L)缓慢淬灭，然后用HCl水溶液(6M,1.6L)酸化至pH=3并且用EA (3.5LX2)萃取。将合并的有机层用盐水(4L)洗涤，经Na2SO4(500g)干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到2,3-二氟-4-溴苯甲酸(790g,92%)，其为灰白色固体。HPLC：90%，RT=4.507min^[1]。

合成应用

专利CN202180056371.X介绍了喹唑啉化合物之合成，实施例1的步骤二将中间体4-溴-2,3-二氟苯甲酸(500g,2.11mol)在NH3·H2O(1500mL,25%w/w)中的混合物在5L高压釜中加热至150℃，并且搅拌35小时。将反应混合物冷却至0℃并且在冰浴中用浓HCl酸化至pH=3。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在50℃空气中干燥，以得到粗产物。将粗制固体溶于75℃的EtOH(5体积)中，然后逐滴加入水(5体积)中。将混合物冷却至室温，将沉淀物过滤并且在50°C空气中干燥过夜。将所得固体在室温下与DCM(5体积)一起研磨过夜，过滤并且在50℃空气中干燥过夜，以得到2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(307g,61%)，其为灰白色固体^[1]。

2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺是一类关键中间体，专利CN202011166477.9提供了一种采用由2,3-二氟溴苯做起始物料的全合成路线。包括：(1)2,3-二氟溴苯在丁基锂拔氢的条件下，通二氧化碳，生成中间体化合物(II)2,3-二氟-4-溴苯甲酸；(2)2,3-二氟-4-溴苯甲酸经浓硫酸、硝酸硝化生成化合物(IV)；(3)化合物(IV)与酰氯反应生成化合物(V)；(4)化合物(V)与氨水反应生成酰胺化合物(VI)；(5)酰胺化合物(VI)经铁粉还原制得化合物(VII)；(6)化合物(VII)经桑德麦尔反应制得化合物(VIII)；(7)化合物(VIII)经通氨气高压反应生成化合物(I)2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺。本发明制备方法的产率更高^[2]。

参考文献

[1]基因泰克公司,豪夫迈·罗氏有限公司. 喹唑啉化合物之合成:CN202180056371.X[P]. 2023-05-02. 

[2]无锡双启科技有限公司. 一种2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺的制备方法:CN202011166477.9[P]. 2022-03-11.