硫酸依替米星的药理作用

背景及概述^[1][2]

硫酸依替米星为一种新的半合成水溶性氨基糖苷类抗生素，其作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。硫酸依替米星为广谱抗生素，对大部分革兰氏阳性菌及阴性菌具有良好的抗菌作用，尤其对大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、沙雷氏菌、沙门氏菌和葡萄菌属等均有较好的抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金葡菌、大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌均具有抗菌活性，对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌亦有一定抗菌活性。

药理作用^[2]

本品为国内研制的半合成水溶性氨基糖苷类抗生素，其作用机制是抑制敏感菌蛋白质合成。本品抗菌谱广，对大部分革兰阳性及革兰阴性菌有良好抗菌作用，尤其对大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、嗜血流感杆菌及葡萄球菌属等有较高的抗菌活性，对部分铜绿假单胞菌、不动杆菌属等也有抗菌活性。对部分耐庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和肺炎克雷伯杆菌，其体外MIC值仍在治疗血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。本品肌注后迅速吸收，约0.6小时血药达峰浓度。能分布于各主要组织中，以肾脏中浓度最高。24小时内80%以原形从尿中排泄，t_1/2约1.2小时。

主要用途 ^[2]

适用于敏感菌所致各种感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染、急性肾盂肾炎、急性膀胱炎或慢性膀胱炎急性发作以及疖、痈、急性蜂窝织炎等皮肤软组织感染。防治创伤或手术前、后感染。静滴：肾功能正常的成人，0.1～0.15g，q12h；稀释于100mlNS或5%GS中，滴注1小时。一般疗程5～10日。病情严重或败血症病人可适当延长疗程，必要时可与β-内酰胺类或其他抗生素联合应用。

临床评价^[3]

2212例Ⅲ期临床多中心试验结果表明，对大部分革兰阳性菌及革兰阴性菌均有良好抑菌、杀菌作用，MIC₅₀为0.5～8mg/L。与青霉素、半合成青霉素类、头孢菌素类等合用有协同作用。具有明显的后效应，持续时间达12～24h，故可qd给药。总有效率为91.8%，细菌清除率为91.7%，总不良反应发生率为4.33%。

药物相互作用^[4]

应当避免与其他具有潜在耳、肾毒性药物，如多粘菌素、其他氨基糖苷类等抗生素、强利尿酸及呋塞米等联合使用，以免增加肾毒性和耳毒性。

制备^[3]

一种依替米星合成方法，包括以下步骤：

（1）将庆大霉素C1a加入甲醇搅拌30分钟，充分混合，得到庆大霉素C1a甲醇溶液；

（2）将步骤（1）得到的溶液加入醋酸锌，升温至45℃，反应3小时得到反应液；

（3）将步骤（2）得到的反应液加入三乙胺，再加入醋酐，升温至55℃，反应4小时，然后将该反应液浓缩、蒸干，得到黄色固体；

（4）将步骤（3）得到的黄色固体加入纯化水，开搅拌，使充分溶解；

（5）将步骤（4）得到的水溶液加入硫化钠，升温至45℃，反应1小时，溶液产生沉淀并形成黄色浑浊溶液；

（6）将步骤（5）得到的溶液过滤，黄色固体加纯化水洗涤后弃去，得到淡黄色滤液；

（7）将步骤（6）得到的淡黄色滤液浓缩、蒸干得到固体P1；

（8）将步骤（7）得到的固体P1加入二甲基甲酰胺溶解；

（9）将步骤（8）得到的溶液加入碳酸氢钠，滴加碘乙烷，升温至60℃，反应4小时，使完全反应；

（10）将步骤（9）得到的溶液浓缩蒸干得到固体P2；

（11）将步骤（10）得到的固体P2加入纯化水，开搅拌，使充分溶解；

（12）将步骤（11）得到的溶液加入浓度为30%氢氧化钠溶液，调至PH11，升温至100℃，水解6小时，反应期间用浓度为30%的氢氧化钠溶液维持PH11，使反应完全，得到依替米星水溶液；

（13）将步骤(12）得到的依替米星水溶液加浓度为10%硫酸调至PH6.5；

 (14）将步骤(13）得到的溶液加HZD-2大孔树脂，吸附4小时；

 (15）将步骤(14）得到的树脂及溶液，用80目不锈钢筛网分离，液体弃去，将树脂装柱后洗涤，解析，浓缩得到浓缩液；

 (16）将步骤(15）得到的浓缩液加入浓度为98%的硫酸，调至PH5.5，使成硫酸盐，得到硫酸依替米星浓缩液；

 (17）将步骤(16）得到的硫酸依替米星浓缩液加活性炭，过滤，喷雾干燥得到硫酸依替米星成品。

主要参考资料

[1] CN201410107616.9一种硫酸依替米星的合成方法

[2] 临床用药速查手册

[3] 最新药物手册

[4] 452种注射剂安全应用与配伍