氟阿尼酮的制备方法

背景及概述^[1]

氟阿尼酮是典型的抗精神病药和镇静剂丁酰苯类化学品。它被用作独立的精神运动兴奋的辅助药物严重和慢性精神分裂症和躁狂抑郁症紊乱。精神分裂症是一种毁灭性的精神疾病这影响了世界人口的1％左右。类抗精神病药治疗的代表是经典的精神抑制药如氟噻酮。

结构

制备方法^[1]

氟阿尼酮的制备如下：

1）1-（4-氟苯基）-丁-3-烯-1-醇（3）

混合物4-氟-苯甲醛（1克，8.1毫摩尔）和锌粉（0.47克，7.1在四氢呋喃（10mL中的烯丙基溴（1g，8.3加入mmol）。将混合物在室温下搅拌10-15分钟，饱氯化铵（1毫升）在0℃缓慢加入并继续搅拌3小时相同的温度。监测反应进程通过薄层色谱法。完成后通过薄层色谱（TLC）表明反应加入饱和的淬灭反混合物在0℃下剧烈缓慢加入氯化铵（2mL）搅拌。然后，从反应混合物中除去溶剂在减压下。向残余物中加入乙酸乙酯（15mL）加入硅藻土床并过滤，滤洗滤饼用乙酸乙酯（10×2mL）洗脱。合并的滤液是用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩减压。通过柱纯化粗产物使用60-120目硅胶色谱法同时洗用乙酸乙酯-己烷混合物以1：9的比例混合。纯正的产品得到淡黄色液体，收率1g（80％）。

2）1-[1-（苄氧基）-丁-3-烯基]-4-氟苯（4）

搅拌1-（4-氟苯基）丁-3-烯-1-醇的混合物（0.5g，3mmol）的乙腈（10mL）溶液，碳酸钾（0.83g，6mmol），苄基溴（0.42mL，3mmol）和催化量的相转移催化剂（四丁基铵）加入碘化物。将所得反应混合物回流保持5小时，并通过确认反应完成TLC。减压除去溶剂，和将残余物用乙酸乙酯（2×15mL）萃取。该用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。原油产品是使用60-120目通过柱色谱法纯化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，同时用硅胶洗脱比例为1：9。得到纯产物，为黄色液体，产率0.7克（90％）。

3）4-（苄氧基）-4-（4-氟苯基）-丁-1-醇（5）

搅拌化合物4（0.5g，1.9mmol）的无水THF混合物在0℃下加入（10mL）BH3·DMS（1.12mL，11.85mmol）继续在室温下搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，并加入甲醇（1mL）加入并加入3NNaOH（0.7g，在6m水中）和加入30％H2O2（7mL）并继续搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯（2×10mL）萃取反应混合物，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。原油产品用柱色谱法纯化，用60-120目筛用3：7的乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，同时用硅胶洗脱比。得到纯产物，为黄色糖浆，产率0.4克（75％）。

4）4-（苄氧基）-4-（4-氟苯基）-丁醛（6）

化合物5（0.3g，1mmol）的无水DCM（10mL）混合物，加入氯铬酸吡啶鎓（PCC）（0.3g，1.6mmol）在室温下继续搅拌2小时。进度通过TLC监测反应混合物的浓度。之后如TLC所示完全转化起始原料，将反应混合物在硅藻土床上过滤，得到滤饼用DCM（2×10mL）洗涤。合并的滤液是用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩减压。通过柱纯化粗产物使用60-120目硅胶色谱法同时用洗脱液洗脱乙酸乙酯-己烷混合物，比例为2：8。纯产品是得到无色液体，产量0.27g（90％）。

5）1-[4-（苄氧基）-4-（4-氟苯基）-丁基]-4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪（7）

化合物6（0.25g，0.9在甲醇（10mL），1-（2-甲氧基苯基）-哌嗪中的mmol）在0℃下加入（0.17g，0.9mmol）和乙酸（1mL），将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时然后，将反应混合物冷却至0℃，加入NaBH3CN（0.12g，1.8mmol）并继续搅拌室温保持3小时。反应混合物的进展通过TLC监测。通过添加淬灭反应混合物碎冰。然后，在还原下除去溶剂用碳酸氢钠中和残余物溶液并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法使用60-120目硅胶纯化，同时用乙酸乙酯-己烷混合物以1：1的比例洗脱。得到纯产物，为黄色浆状物，收率0.33g（80％）。

6）1-（4-氟苯基）-4-[4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪-1-基]-丁-1-醇（8）

化合物7（0.33g）的甲醇混合物（5mL），加入10％Pd/C（35mg）并搅拌，

在室温下保持10小时。之后通过TLC，反应完成反应将混合物在硅藻土床上过滤，并洗涤滤饼用甲醇（2×5mL）。合并的滤液是减压浓缩得到粗产物，其通过使用60-120的柱色谱法纯化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，同时用硅胶网过滤以1：1的比例。获得纯产物，为黄色糖浆和产量0.23g（90％）。

7）氟阿尼酮

向搅拌的化合物8的混合物（0.23g，0.64mmol）在二氯甲烷（5mL）中，Dess-Martinperiodinane（0.33g，0.77mmol）和碳酸氢钠（0.11g，在氮气氛下加入1.28mmol）在室温下继续搅拌3小时。之后通过TLC，反应完成反应通过加入冰和反应混合物淬灭混合物用DCM（2×5mL）萃取。结合有机用盐水洗涤各层，用Na2SO4干燥，和减压浓缩得到粗产物，其通过使用60-120的柱色谱法纯化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，同时用硅胶网过滤比例为2：8。得到纯产物，为无色浆状物产量0.21克（92％）。

主要参考资料

[1] CNS‐Agent Precursor: A Simple and Efficient Synthesis of an Antipsychotic Drug Fluanisone