(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯的应用与研究

简述

(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯是一种分子式为C₅H₁₀O₃的化合物，常温常压下表现为白色固体粉末。关于该物质，部分物理性质如下：密度：1.071 g/mL at 25℃(lit.)；沸点：74-76℃ at 12 mm Hg(lit.)；闪点：178 °F。

应用

(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯是一种重要的药物合成原料。以其为原料可以制备得到1β-甲基碳青霉烯前体，最终生产的1β-甲基碳青霉烯是一种性质优良的抗菌物质，可用于抗菌消炎[1]。再者，在25-羟基维生素D2系列药物的生产中，以(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯为起始原料，通过(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯与甲基金属试剂反应，选择性地卤代或者磺酸酯化后再进行选择性卤代，三级醇的保护，然后与二芳基膦的金属化合物或者三烷氧基磷反应可得到25-羟基维生素D2系列药物侧链[2]。

有关研究

活性维生素D3，即1α,25-二羟维生素D3，是维生素D3在体内的活性形式，除具有调节钙磷代谢功能外，还能诱导恶性细胞分化和抑制细胞增殖。Vit D3及其类似物已用于治疗骨质疏松症，继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)，银屑病疾病。帕立骨化醇是由美国雅培公司(Abbott)开发的选择性的，第3代维生素D受体激活剂，能够选择性激活维生素D受体(VDR)以及选择性地上调甲状腺内的钙敏感性受体(CaSR)，更高效地抑制尿毒症患者PTH合成和分泌，同时更少发生高血钙症等不良反应。其注射液(商品名Zempalar)于1998年上市，用于治疗成人肾透析患者的继发性甲状腺功能亢进症。2005年，FDA批准帕立骨化醇胶囊剂用于预防和治疗SHPT。通过调研，研究人员确定了帕立骨化醇的优化合成路线。在选定的路线中，关键侧链IM-WR5以(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯为原料，经格式，对甲苯磺酰基保护，碘化，与三苯基膦成盐共4步反应制得，收率为72.40%(文献收率为66.53%)。侧链合成最后一步，通过筛选溶剂和温度，选用EA作为溶剂，通过加压使反应在110℃下进行，避免了毒性较大的乙腈，反应时间由29 h缩短为12 h，且后处理也得到简化[3]。

参考文献

[1]Fumiyuki Shirai,Takeshi Nakai,A New Synthetic Route to the Key Precursor of 1β-Methylcarbapenem Antibiotics from (S)-Methyl 3-Hydroxy-2-methylpropanoate.

[2]高强,薛吉军,郑保富,等.25-羟基维生素D2系列药物侧链及其制备方法:CN201110231702.7[P].CN102351901A.

[3]胡二营.帕立骨化醇合成工艺研究[D].中国医药工业研究总院,2016.