反式对异丙基环己基甲酸的合成应用

介绍

反式对异丙基环己基甲酸的分子式为C₁₀H₁₈O₂，外观为白色结晶性粉末。

图一 反式对异丙基环己基甲酸

合成应用

在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的500毫升多颈圆底烧瓶中，装入165毫升二氯甲烷和65克反式对异丙基环己基甲酸，并在室温下搅拌。在20-25分钟内向其中滴加55.3克草酰氯。然后将反应物加热至回流，并在回流温度下保持1.5至2小时。蒸馏出二氯甲烷，得到产物。收率为70克，GC纯度为98-99%[1]。

图二 反式对异丙基环己基甲酸的合成应用

在加入叔丁基异腈（1 mmol）6小时后，搅拌反式对异丙基环己基甲酸（1 mmol，1 mmol）、4-氯苯甲醛（1 mmol；1 mmol，8）在0.2 cm3乙醇中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌48小时。使用TLC（正己烷/乙酸乙酯5:1）监测反应的进展。反应和蒸发完成后，过滤沉淀物。产物为（1R，4R）-N-苄基-N-[2-（叔丁基氨基）-1-（4-氯苯基）-2-氧乙基]-4-异丙基环己烷-1-甲酰胺（10a，C29H39ClN2O2）白色固体；产量483毫克（100%）[2]。

图三 反式对异丙基环己基甲酸的合成应用2

在室温下，在氮气下，向装有内部温度计、搅拌器和滴液漏斗的1升烧瓶中装入反式对异丙基环己基甲酸（30g，0.1762mol）和300ml丙酮。在酸完全溶解后，加入三乙胺（21.8g，0.2152mol）。然后将由此获得的溶液冷却至-5°C，并在30分钟内滴加新戊酰氯（23.4g，0.1938 mol），且不超过温度区间。由于盐酸三乙胺沉淀，得到悬浮液。添加完成后，将温度保持在-5°C下30分钟，然后静置直至达到室温（约3小时）。此时，再次加入三乙胺（21.8 g，0.2152 mol），并少量加入D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（38.1 g，0.1762 mol），避免反应混合物过度放热（一些初始放热是由于碱的释放）。由此获得的混合物由于形成另一当量的盐酸三乙胺而显著增稠。将反应混合物在室温下静置过夜。第二天早上，进行了定量薄层色谱，以追踪残留的、未反应的苯丙氨酸甲酯（无法检测到）的最终痕迹。悬浮液很稠，但仍然可以搅拌。然后通过向悬浮液中加入300ml去离子水使由此获得的产物沉淀。然后将悬浮液冷却至少两小时至0°C，过滤并用50ml去离子水洗涤三次，得到73.0g湿产物，相当于52.6g干燥的白色中间体（那格列奈甲酯）（理论收率：58.4g，有效收率：90.07%）[3]。

图四 反式对异丙基环己基甲酸的合成应用3

参考文献

[1]MODI ,INDRAVADAN,AMBALAL, et al.A NOVEL AND IMPROVED PROCESS FRO THE PREPARATION OF NATEGLINIDE AND ITS POLYMORPH FORM-H[P].WO2007IB00869,2009-04-16.

[2]Sorour R ,Akram P ,Frank R .Diastereoselective synthesis of peptidomimetics in one-pot Ugi reaction using trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid[J].Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly,2018,149(3):625-633.

[3]Vigano' ,Enrico,Pizzatti , et al.Process for the preparation of nateglinide, preferably in b-form[P].EP03027114,2006-12-27.