2-氯-4,6-二甲基嘧啶的合成

介绍

2-氯-4,6-二甲基嘧啶的分子式为C₆H₈ClN₂，外观为灰白色结晶粉末。

图一 2-氯-4,6-二甲基嘧啶

合成

将化合物4,6-二甲基-2-羟基嘧啶盐酸盐（1998mg，12.44mmol）和三氯氧磷（20mL）的混合物回流10小时。蒸发剩余的三氯氧膦，在烧瓶中得到棕色油状物。将混合物在冰浴中冷却，在搅拌下小心滴加浓KOH水溶液，直至石蕊试纸显示pH值约为8。加入乙醚（30 mL），搅拌2.5小时。水层用Et2O（3×30mL）和EtOAc（3×30 mL）萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥剂Na2SO4，过滤并减压浓缩。将所得黄色液体在真空下放入冰浴中，得到黄色晶体状化合物2-氯-4,6-二甲基嘧啶（1606mg，91%收率）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ7.33（s，1H），2.42（s，6H）[1]。

图二 2-氯-4,6-二甲基嘧啶的合成

将4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-酮盐酸盐（3.0 g，18.75 mmol）在无水POCl3（25 mL，272 mmol）中的悬浮液回流18小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶解在二氯甲烷中。用碳酸氢钠溶液洗涤溶液，直至水性洗涤液的pH值为中性，然后用盐水洗涤，用无水NaSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固体2-氯-4,6-二甲基嘧啶（1.5 g，56%）[2]。

图三 2-氯-4,6-二甲基嘧啶的合成2

向冰浴中冷却的4,6-二甲基-2-羟基嘧啶（37.1 g）中缓慢加入氯氧化磷（60 mL），将混合物在0°C下搅拌15分钟，加热回流23小时。将混合物冷却至室温，缓慢倒入冰上，用乙醚（20*100 mL）萃取。将合并的醚层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到灰白色结晶固体（19.77g）。使用乙醚对剩余材料进行比水轻的液/液萃取19.5小时，浓缩后得到额外的灰白色结晶固体（3.53g）。得到总共23.32g 2-氯-4,6-二甲基嘧啶（55%收率）[3]。

图四 2-氯-4,6-二甲基嘧啶的合成3

参考文献

[1]Yi-Ming S ,Xiaohua M ,Priyankar P , et al.Discovery of indolylpiperazinylpyrimidines with dual-target profiles at adenosine A2A and dopamine D2 receptors for Parkinson's disease treatment.[J].PloS one,2018,13(1):e0188212.

[2](GB) R D (GB) M E G S (GB) J L P , et al.2- [ (2-SUBSTITUTED) -IND0LIZIN-3-YL] -2-OXO-ACETAMIDE DERIVATIVES AS ANTIFUNGAL AGENTS[P].WO2007GB04449,2008-5-29.

[3](US) E P A (US) G A A(US) R B, et al.1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof[P].US19970906349,2000-8-22.