(R)-3-甲基-2-酮哌嗪的一种制备方法

背景技术

哌嗪及其衍生物是非常有用的医药分子片段，而且被认为在药物分子的药效、药理方面起着非常重要的作用；比如在抗癌药物伊马替尼(Imatinib)、抗生素环丙沙星(Ciproloxacin)和抗帕金斯病药物吡贝地尔(Piribedil)的分子中都存在取代的哌嗪结构。(R)-3-甲基-2-酮哌嗪是一种关键的医药中间体，开发其高效的合成方法具有现实意义。

制备方法

1、N-Cbz-乙醇胺的合成

将45g乙醇胺和91g三乙胺溶于400mL，THF中，搅拌下分批加入206g Z-OSu，室温搅拌过夜。反应完全后过滤,滤液减压浓缩，稍放置后产品固化，得到固体157g，收率106%，HPLC纯度73.6%。

2、N-Cbz-氨基乙醛的合成

[将57g的N-Cbz-乙醇胺溶于700mL醋酸异丙酯中，冷却至-5~0℃。搅拌下，向溶液中加入51g溴化钠，31g碳酸氢钠，0.4g的TEMPO(四甲基哌啶氦氧化物)，31g碳酸氢钠和250mL水。缓慢滴加320mL的次氯酸钠溶液，保持反应体系温度小于0℃。TLC监控，反应至原料转化完全后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，分液。收集有机相，加入无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体40g，收率70%。

3、(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯的合成

将33g的D-丙氨酸甲酯盐酸盐溶于200mLDCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯=1/2作洗脱剂)，得到40.7g无色粘稠液体，其收率为83%。

4、(R)-3-甲基-2-酮哌嗪的合成

将10g的(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇=9/1作洗脱剂)，得到(R)-3-甲基-2-酮哌嗪白色固体3.71g，其收率为91%，HPLC纯度98.2%，ee值98.3%。

参考文献

[1]凯瑞斯德生化(苏州)有限公司,江西隆莱生物制药有限公司. 手性哌嗪酮衍生物的合成方法:CN201810088386.4[P]. 2018-06-08.