3-羟基哌啶盐酸盐的合成应用

介绍

3-羟基哌啶盐酸盐的分子式为C5H11NO·HCl，外观为白色结晶粉末。

图一 3-羟基哌啶盐酸盐

合成应用

将（R）-3-羟基哌啶盐酸盐（0.2 g，1.45 mmol）、4-氟苯甲酸（0.204 g，1.45 mmol）、EDCHCl（0.42 g，2.18 mmol）、HOBT（0.196 g，1.45毫摩尔）、三乙胺（320 uL，4.36 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的混合物在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷（20mL）稀释，随后用0.1N HCl（2次）、0.1N NaOH（2倍）洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到淡黄色油状物（4-氟苯基）-（（R）-3-羟基-哌啶-1-基）-甲酮（275mg），无需进一步纯化即可用于下一步。收率：85%[1]。

图二 3-羟基哌啶盐酸盐的合成应用

向4-氧代-1-哌啶羧酸苯甲酯（3.0 g，12.86 mmol）和3-羟基哌啶盐酸盐（1.95 g，14.15 mmol）在1,2-二氯乙烷（42.9 ml）中的溶液中加入三乙胺（1.79 ml，12.86 mol）。在室温下，在空气中用三乙酰氧基硼氢化钠（4.09 g，19.29 mmol）和冰醋酸（0.736 ml_，12.86 mmol）处理混合物。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用1N NaOH稀释并用二氯甲烷萃取（3次）。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到澄清无色油状物。通过SCX柱（20g）纯化粗物质，得到浅棕色油状的（3R）-3-羟基-1,4'-联哌啶-1'-羧酸苯甲酯（3.46g，83%）[2]。

图三 3-羟基哌啶盐酸盐的合成应用2

在室温下用DMF（5mL）中的碳酸钾（552mg，4mmol）用3-羟基哌啶盐酸盐（218mg，1.6mmol）取代4-（5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基）吗啉（400mg，1.333mmol）14小时，得到中间体化合物（420mg，86.4%）。将6-溴-N-（2-吗啉代-5-（哌啶-1-基）恶唑并[4,5-b]吡啶-6-基）吡啶甲酰胺（130 mg，0.2269 mmol）、（S）-吡咯烷-3-醇（35 mg，0.4 mmol）和碳酸钠（85 mg，0.8 mmol）在DMF（2 mL）中的混合物在140°C下加热12小时。用冰水淬灭反应，过滤并通过60-120硅胶柱色谱法纯化，使用DCM中的1%甲醇作为洗脱剂，得到化合物（R）-1-（2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基）哌啶-3-醇（80mg，60.79%）[3]。

图四 3-羟基哌啶盐酸盐的合成应用3

参考文献

[1](IT) S G (IT) G P (CH) J R .NOVEL TETRAZOLE DERIVATIVES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS[P].WO2005IB03498,2006-5-11.

[2]BROOKS ,Carl,A., et al.TRPV4 ANTAGONISTS[P].WO2011US29584,2011-09-29.

[3]Gummadi R V ,Samajdar S .BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATES AS IRAK4 INHIBITORS[P].US201515111000,2016-11-24.