6-氟-2-氯吡啶的合成应用

介绍

6-氟-2-氯吡啶的分子式为C5H3ClFN，外观为淡黄色针状结晶粉末。

图一 6-氟-2-氯吡啶

合成应用

在-78°C下，用正丁基锂（2.1 M己烷溶液，18.0 mL，37.8 mmol）处理二异丙胺（5.80 mL，41.5 mmol）在无水THF（100 mL）中的溶液。移除冷浴，将所得溶液在0°C下搅拌30分钟。将淡黄色溶液重新冷却至-78°C，并逐滴加入无水THF（20 mL）中的6-氟-2-氯吡啶（15，3.80 g，29.0 mmol）。将反应混合物在-78°C下搅拌1小时。滴加二甲基甲酰胺（4.49 mL，58.0 mmol），再搅拌混合物1小时，在-78℃下向混合物中缓慢加入饱和HCl乙醚溶液，直至pH值达到1。将反应物加热至25°C并加入H20（50mL）。这些层是分开的。水层用EtOAc（50 mL x 2）萃取。将合并的有机层用H2O（50mL）和盐水（50ml）洗涤，干燥（MgSO4），并浓缩，得到结晶粗品。将粗针状物从己烷中重结晶，得到4.14g 6-氯-2-氟烟醛（90%），熔点49-50°C[1]。

图二 6-氟-2-氯吡啶的合成应用

在室温下，向6-氟-2-氯吡啶（3.00 g，22.81 mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（10 mL）溶液中加入N，N-二异丙基乙胺（8.80 g，68.42 mmol）和1-甲基哌嗪（2.70 g，27.37 mmol）。将所得溶液在100°C下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0-10%甲醇的二氯甲烷溶液纯化，得到棕色固体状1-（6-氯吡啶-2-基）-4-甲基哌嗪（4.20g，87%）。MS m/z 212.1[m+1]+[2]。

图三 6-氟-2-氯吡啶的合成应用2

将中间体1-二甲基乙基r2-（4-{（2S，4R）-1-乙酰基-4-（6-氟-2-吡啶基）氨基-2-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基）-1/-/-吡唑-1-基）乙基甲基氨基甲酸酯1，1-二甲乙基（2-{4-[（2S，4R）-1-乙酰基-4-氨基-2-甲基-1.2.3,4-四氢-6-羟基喹啉基]-1H-吡唑-1-基}乙基）氨基甲酸甲酯（250mg，0.585mmol）溶解在1,4-二恶烷（5mL）中。在氮气下，加入6-氟-2-氯吡啶（154 mg，1.169 mmol），然后加入叔丁醇钠（112 mg，1.69 mmol）、2'-（二环己基膦基）-N，N-二甲基联苯-2-胺（DavePhos）（46.0 mg，0.117 mmol），再加入三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（53.5 mg，0.058 mmol），将所得混合物在110°C下搅拌16小时，然后冷却至室温，在EtOAc（25 mL）和水（25 mL）之间分配。分离各层，用EtOAc（25mL）萃取水相。将合并的有机相用盐水（50mL）洗涤，用Na2S04干燥并真空浓缩。使用100G硅胶柱（梯度：DCM中1%-10%MeOH）纯化SP4上的残余物，得到橙色油状的1,1-二甲基乙基[2-（4-{（2S，4R）-1-乙酰基-4-[（6-氟-2-吡啶基）氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基}-1H-吡唑-1-基）乙基]甲基氨基甲酸酯（260.2mg，0.423mmol，72.4%收率）[3]。

图四 6-氟-2-氯吡啶的合成应用3

参考文献

[1]SNIDER ,BARRY,ZHOU, et al.PREPARATION OF PHANTASMIDINE AND ANALOGUES THEREOF[P].WO2011US63502,2012-06-14.

[2]BAKARY-BARRY ,Toure,GALLOP , et al.INDOLE COMPOUNDS AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS[P].WO2021US42355,2022-01-27.

[3]DEMONT ,Emmanuel,Hubert, et al.THETRAHYDROQUINOLINES DERIVATIVES AS BROMODOMAIN INHIBITORS[P].WO2010EP66701,2011-05-12.