嘧啶-2-羧酸的合成应用

介绍

嘧啶-2-羧酸的化学式是C4H4N2O2，外观为白色结晶性粉末。结构含有羧酸基团和嘧啶基团。

图一 嘧啶-2-羧酸

合成应用

在氮气保护下，将嘧啶-2-羧酸（350mg）在亚硫酰氯（3ml）中的溶液在110°C下搅拌1.5小时。在真空下除去溶剂，得到灰色固体状的2-嘧啶羰基氯（403mg）。在室温和氮气下，将（4-溴-2-氟苯基）（碘）锌在25四氢呋喃（0.5M，5.65mL）中的溶液缓慢加入到酰氯（403mg）和四（三苯基膦）钯（0）（163mg）在四氢呋喃（3ml）中的搅拌混合物中。在氮气保护下，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入氯化铵水溶液（1M，6ml）。将混合物吸附在硅胶上，通过硅胶柱色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到化合物嘧啶-2-羰基氯（257mg）[1]。

图二 嘧啶-2-羧酸的合成应用

向嘧啶-2-羧酸（0.99 g，7.98 mmol）的无水THF（20 ml）溶液中加入羰基二咪唑（1.55 g，9.57 mmol），将悬浮液加热回流2小时。然后将混合物冷却至室温，无需处理或纯化即可使用。在另一个烧瓶中，将丙二酸单乙酯（0.94 ml，7.98 mmol）悬浮在无水THF（20 ml）中，冷却至0°C。逐滴加入甲基溴化镁（5.32 ml，15.96 mmol，3.0 M的乙醚溶液）。在0°C下搅拌20分钟后，缓慢加入之前制备的粗制咪唑盐溶液。然后将反应物加热回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用浓HCl酸化至pH 5。用EtOAc（*3）萃取溶液，用MgSO4干燥并浓缩至黄色油状物β-氧代-2-嘧啶丙酸乙酯（1.19g，77%）[2]。

图三 嘧啶-2-羧酸的合成应用2

在0°C下，在氮气下将亚硫酰氯（1.49 mL，20.0 mmol）缓慢加入甲醇（20.0 mL）中，搅拌30分钟。加入嘧啶-2-羧酸（0.25 g，2.0 mmol），混合物在室温下搅拌24小时，减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，用二氯甲烷（3 x 15 mL）萃取水相。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩，得到62%的4。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。向嘧啶-2-羧酸甲酯（0.275mg，1.99mmol）的乙醇（3.0mL）溶液中加入水合肼水溶液（0.9当量，1.8mmol，0.16mL，55%水溶液）。在室温下搅拌3小时后，将所得混合物减压浓缩，残余物用冷乙醇（2 x 3.0mL）和乙醚（2 x 3.0mL）洗涤纯化，得到98%的纯白色固体化合物嘧啶-2-碳酰肼[3]。

图四 嘧啶-2-羧酸的合成应用3

参考文献

[1](GB) P B (GB) A S C(GB) K V P, et al.FUSED HETEROYRAL DERIVATIVES FOR USE AS P38 KINASE INHIBITORS[P].WO2005GB00265,2005-8-11.

[2]Basarab G ,Hill P ,Zhou F .PIPERDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF-911[P].US20080136884,2008-12-18.

[3]Coimbra S E ,Souza D N V M ,Terror S M , et al.Synthesis, biological activity, and mechanism of action of new 2-pyrimidinyl hydrazone and N -acylhydrazone derivatives, a potent and new classes of antileishmanial agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2019,184111742.