dBET1的生物活性

dBET1是一种由 BRD4 抑制剂JQ1衍生物通过 linker 产生的蛋白水解靶向嵌合体，常温常压下为氮黄色固体粉末，具有较强的吸湿性，它不溶于水和低极性醚类有机溶剂但是可溶于强极性有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。dBET1是由Cereblon 配体和BRD4配体相连的PROTAC，其EC50值为 430 nM，它可诱导 BRD4 降解，在生物化学基础化学研究领域中有较好的应用。

图1 dBET1的化学结构式

生物活性

在24小时内dBET1对MV4-11细胞增殖产生了强大且卓越的抑制效果（通过ATP含量测量，IC50 = 0.14 μM，与JQ1的IC50 = 1.1 μM相比），dBET1与BRD4 RNA沉默在此及其他MLL-重排白血病模型中报告的显著抑制效果一致。含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 是溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白家族的成员，在调节与中风发展和进展密切相关的炎症和氧化应激方面发挥着至关重要的作用。因此，BRD4 阻断引起了对包括中风在内的相关神经系统疾病的越来越多的兴趣。

科学研究

dBET1通过蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 策略是一种新颖有效的 BRD4 降解剂。研究人员假设dBET1通过减少炎症和氧化应激并保持血脑屏障 (BBB) 的完整性来保护短暂性局灶性缺血性中风小鼠模型中的脑损伤和神经功能缺损。卒中发作后 4 小时开始的缺血后dBET1治疗显着改善了严重的神经功能缺损并减少了卒中后 48 小时的梗死体积。dBET1显着减少中风后的炎症和氧化应激，这表现为多种促炎细胞因子和趋化因子，以及氧化损伤标志物 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)和 gp91phox 以及抗氧化蛋白 SOD2 和 GPx1。同时，dBET1治疗显着减弱了中风引起的 BBB 破坏、MMP-9 水平升高、中性粒细胞浸润和 ICAM-1 增加。缺血后的dBET1给药也减弱了小胶质细胞和星形胶质细胞中缺血诱导的反应性神经胶质增生。这些研究结果表明，dBET1降解BRD4 可改善急性卒中结果，这与减少神经炎症和氧化应激以及保持 BBB 完整性有关。这项研究确定了 BET 蛋白在导致缺血性脑损伤的机制中的新作用，可用于开发新的疗法。[1]

储存条件

dBET1具有特殊的生理活性，储存条件对它的化学稳定性具有显著的影响。当它为固体状态下可在负20度的条件下保存大约3年。dBET1溶解于溶剂中时可在负80度下保存大约一年。

参考文献

[1] Liu, L., J. Neuroinflammation 2022, 19,168.