5-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成与应用

介绍

5-氟-2-甲氧基苯甲酸的化学式为C8H7FO3，外观为白色粉末。它的分子结构中含有氟原子和甲氧基和羧基，具有一定的酸性。它常用于有机合成。

图一 5-氟-2-甲氧基苯甲酸

合成

将2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯加入10%KOH/甲醇（1:2）溶液中，然后在室温下搅拌。LTC监测反应的完成，之后蒸发甲醇，然后用2M盐酸将pH值调节至2~3以沉淀固体。过滤并干燥，得到产物5-氟-2-甲氧基苯甲酸（0.61g，96%收率）[1]。

向25L四颈圆底烧瓶中加入溶于MeOH（5000mL）的5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯（1.45kg，7.87mol）。在室温下向该溶液中加入NaOH（4330 mL，8.66 mol，2 M的H2O溶液），并在90°C下搅拌反应20小时。通过TLC（50%EtOAc的己烷溶液）监测反应进展。将反应混合物浓缩，用水（5000mL）稀释，并用1.5N HCl酸化至pH-2。过滤所得固体化合物并减压干燥，得到固体状5-氟-2-甲氧基苯甲酸（1200g，7.03mol，89%收率）。LCMS（方法B）：相对反应时间1.31分钟，169.2[M-H]-，99.65%[2]。

图二 5-氟-2-甲氧基苯甲酸的合成

应用

将5-氟-2-甲氧基苯甲酸（30 g，176 mmol，1.0 eq）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐（80.5 g，212 mmol，1.2 eq）和N，N-二异丙基乙胺（45.6 g，353 mmol，2 eq）在N，N-甲基甲酰胺（300 mL）中的溶液在25°C下搅拌30分钟。然后将（4-溴苯基）甲胺（32.8 g，176 mmol，1.0 eq）加入溶液中，将混合物在25°C下搅拌12小时。将溶液倒入水（500mL）中，用乙酸乙酯（500mL*3）萃取。合并的有机相用盐水（500mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20%-30%乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂，得到所需化合物N-（4-溴苄基）-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺（56g，94%收率），为白色固体。核磁共振氢谱（400 MHz，CDCl3）：δ8.26（br s，1H），7.94（q，J=2.0 Hz，1H）[3]。

图三 5-氟-2-甲氧基苯甲酸的应用

参考文献

[1]来鲁华,刘莹,尚尔昌.白三烯A4水解酶与环氧合酶的双靶标抑制剂及其用途[P].北京市:CN201310033898.8,2016-02-17.

[2]CACATIAN ,Salvacion,KULKARNI , et al.INHIBITORS OF THE MENIN-MLL INTERACTION[P].WO2022US29271,2022-11-17.

[3]QIAN ,Yimin,HE , et al.SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINE AND PYRAZOLOPYRIMIDINE AS BRUTON'S TYROSINE KINASE (BTK) DEGRADERS[P].EP20220154786,2022-11-23.