3-缩酮的合成工艺研究

概述

3-缩酮是一种常见的甾体药物中间体，广泛应用于甾体药物的合成。它的分子式是C₂₀H₂₆O₃，分子量为314.4186，是传统产业甾体激素中抗孕激素米非司酮、17α-甲基雌甾三烯和曲美孕酮的基础中间体， 性状为白色或类白色结晶性粉末[1]。

理化性质

密度：1.2g/cm³

熔点≥150℃

沸点：488.1℃ at 760 mmHg

闪点：241.2℃

蒸汽压：1.12E-09mmHg at 25℃

比旋度：+300°～+320°

合成工艺研究

传统的3-缩酮的制备包括两种方法。第一种方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，用丙酮氰醇对17位羰基进行保护后，与乙二醇进行缩酮反应，再在强碱性环境下水解脱去17位氰基，最终得到3-缩酮；第二种方法是以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，用硼氢化钠将17位羰基还原为羟基，起到保护羰基作用，再在原甲酸三乙酯和对苯甲磺酸的作用下形成3-缩酮，最后用吡啶氯铬酸盐(pcc)将17位羰基氧化成羰基，经3步反应得到3-缩酮。然而，第一种方法用到了剧毒品丙酮氰醇，且在水解脱去17位氰基时用到大量碱液，产生大量含氰碱性废水，对环境很不友好；第二种方法反应步骤较长，且用到吡啶氯铬酸盐(pcc)，会产生含铬废水，而铬是一种重金属，属于工业污染物，不论对环境还是人体的危害都不容小视。因此，开发一种步骤少且绿色环保的3-缩酮的合成方法具有重要意义。

优化后的合成方法步骤如下：将1,2-双((1,3-二氧环烷-2-基)氧基)乙烷，(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮和乙二醇混合进行缩酮反应得到3-缩酮粗品。将3-缩酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液中进行析晶，得到纯净3-缩酮。上述合成方法1,2-双((1,3-二氧环烷-2-基)氧基)乙烷可选择性的对(13S)-13-甲基-1,6,7,8,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊烷[a]菲-3,17(2H)-二酮的3位羰基进行缩酮反应保护，无需先将17位羰基进行保护，即可一步反应得到3-缩酮，有效减少了3-缩酮的合成步骤。同时，将缩酮反应得到的3-缩酮粗品置于乙酸乙酯，甲醇和水的混合溶液进行析晶，在保证获得较高收率的基础上，还有效提高3缩酮的纯度[2]。

参考文献

[1]陈熙强,3-缩酮.浙江省,仙居县力天化工有限公司,2010-10-18.

[2]孙晓明,曾春玲,靳志忠,等.3-缩酮的合成方法:CN202210081184.3[P].CN202210081184.3.