甲硝唑磷酸二钠的用途

背景及概述^[1]

甲硝唑磷酸二钠是甲硝唑的前体物，甲硝唑是目前临床抗厌氧菌感染的首选药，近年来又用作放疗增敏剂。由于甲硝唑溶解度小，现有甲硝唑注射剂浓度仅为0.5%（其规格为0.5g/100ml瓶装注射液），临床抗厌氧菌感染常用剂量在1g以上，若作为放疗增敏剂其剂量可达10g以上，故注射量较大；由于瓶装体积大，浓度低，故只能滴注而不能推注，临床应用不方便；此外，瓶装注射液生产成本高，其包装、运输、贮存等环节存在许多不便。为解决甲硝唑溶解度问题，国内外合成了甲硝唑易溶性前体物甲硝唑磷酸二钠盐，其溶解度高，进入体内在磷酸酯酶作用下能很快水解，释放出母体甲硝唑而发挥治疗作用。甲硝唑及甲硝唑磷酸二钠盐的已有技术：①0.5%甲硝唑注射液（100ml∶500mg规格），现国内已生产和应用。②5%甲硝唑磷酸二钠盐注射液，1986年5月30日罗马尼亚批准，但目前尚未见有该化合物药效、毒理、稳定性及临床应用等情况的文献报道，也未见产品上市。已有技术①甲硝唑注射液，其不足之处如前所述。已有技术②的主药与本发明的主药相同，但其剂型为注射液，浓度较低，临床用量较大，稳定性较差；不便运输、保管。此外，该注射液处方中加有5～15%的聚乙二醇，有一定的副作用。

药理作用^[2]

甲硝唑磷酸二钠是甲硝唑的衍生物，极易溶于水，在体内经水解产生甲硝唑从而发挥其强大的抗厌氧菌作用。对滴虫、阿米巴等感染的疾病亦有效。本品只供注射给药。

药代动力学^[3]

本品进入体内后，迅速被水解成甲硝唑和磷酸盐。静脉注射本品0.915g后，血浆中甲硝唑达峰时间（Tmax）约为10～20分钟，血药峰浓度（Cmax）约为50mg/ml。本品水解成甲硝唑后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血-脑脊液屏障。唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液等中药物都能达到有效浓度。在胎盘、乳汁、胆汁中的浓度与血浆相似。蛋白结合率小于20%。主要在肝脏代谢。血消除半衰期（t1/2b）为9～11小时，60%～80%经肾排泄，其中20%为原形，其余为代谢物（25%为葡糖醛酸结合物，14%为其他代谢结合物）。
10%随粪便排泄，14%从皮肤排泄。

用途^[2]

甲硝唑磷酸二钠主要用于厌氧菌所引起的各种感染。也可用于滴虫以及阿米巴感染的患者。

不良反应^[3]

1．本品最严重的不良反应为高剂量时可引起癫痫发作和周围神经病变，后者主要表现为肢端麻木和感觉异常。某些病例长期用药时可产生持续周围神经病变。

2．其他常见的不良反应有：

（1）胃肠道反应，如恶心、食欲减退、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改变、口干、口腔金属味等。

（2）可逆性粒细胞减少。

（3）过敏反应、皮疹、荨麻疹、瘙痒等。

（4）中枢神经系统症状，如头痛、眩晕、晕厥、感觉异常、肢体麻木、共济失调和精神错乱等。

（5）局部反应如血栓性静脉炎等。

（6）其他有发热、阴道念珠菌感染、膀胱炎、排尿困难、尿液颜色发黑等，均属可逆性，停药后自行恢复

制剂规格^[2]

注射剂：每瓶0.915g(相当于甲硝唑0.5g)。胶囊剂：每粒0.25g。

用法用量^[2]

静脉滴注或静推：每次0.915g，每日2～3次；或每次1.83g，每日1次，特殊用途可酌情加量。小儿每次每千克体重为13.7mg。可用注射用生理盐水或5%葡萄糖氯化钠溶液溶解后静脉滴注或静推。

包装规格

胶囊：10粒/盒，300小盒/箱。注射剂：10瓶/盒，60盒/箱。

注意事项^[3]

1．致癌、致突变作用：动物试验或体外测定发现本品具致癌、致突变作用，但人体中尚未证实。

2．使用中发生中枢神经系统不良反应，应及时停药。

3．本品可干扰丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、甘油三酯、己糖激酶等的检验结果，使其测定值降至零。

4．用药期间不应饮用含酒精的饮料，因可引起体内乙醛蓄积，干扰酒精的氧化过程，导致双硫仑样反应，患者可出现腹部痉挛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红等。

5．肝功能减退者本品代谢减慢，药物及其代谢物易在体内蓄积，应减量使用，并作血药浓度监测。

6．本品可自胃液持续清除，某些放置胃管作吸引减压者，可引起血药浓度下降。血液透析时，本品及代谢物迅速被清除，故应用本品不需减量。

7．念珠菌感染者应用本品，其症状会加重，需同时给抗真菌治疗。

8．厌氧菌感染合并肾功能衰竭患者，给药间隔时间应由8小时延长至12小时。

9．本品不能与含铝的针头和套管接触，并避免与其他药物一起滴注。

10．重复一个疗程前，应作白细胞计数。

药物相互作用^[3]

1．本品能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。

2．与苯妥英钠、苯巴比妥等诱导肝微粒体酶的药物合用，可加强本品代谢，使血药浓度下降，而苯妥英钠排泄减慢。

3．与西咪替丁等抑制肝微粒体酶活性的药物合用，可减慢本品在肝内的代谢及其排泄，延长本品的血消除半衰期（T1/2b），应根据血药浓度测定的结果调整剂量。

4．本品可干扰双硫仑代谢，两者合用时患者饮酒后可出现精神症状，故2周内应用双硫仑者不宜再用本品。

5．本品可干扰血清氨基转移酶和乳酸脱氢酶的测定结果，可使胆固醇、三酰甘油水平下降。

孕妇及哺乳期妇女用药[3]

本品水解物甲硝唑可透过胎盘，迅速进入胎儿循环。动物试验发现腹腔给药对胎仔具毒性，而口服给药无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察，因此孕妇禁用。

甲硝唑在乳汁中浓度与血中相仿。动物试验显示甲硝唑对幼鼠具致癌作用，因此哺乳期妇女不宜使用。若必须用药，应暂停哺乳，并在疗程结束后24～48小时方可重新哺乳。

制备^[4]

甲硝唑和三氯氧磷经酯化、水解反应制得甲硝唑单磷酸酯，在甲醇中成钠盐得到甲硝唑磷酸二钠一水合物，总收率85％。

1）甲硝唑单磷酸酯(4)

POCl3(47ml，0.51mol)溶于乙腈(350ml)，加入2(360g，0.35mol)，10～18℃搅拌40min，0℃静置3h。过滤，滤饼溶于水(140ml)，搅拌30min后减压蒸除水，残留物中加入95％乙醇(350ml)，搅拌10min后0℃静置3h析晶。过滤，滤饼干燥，得白色固体4(81g，86％)，mp225～226℃(文献[9]：237～238℃)。

2）甲硝唑磷酸二钠 (1)

4(81g，0.3mol)搅拌溶于甲醇(1.6L)，加入Na2CO3(35g，0.33mol)，无气泡放出后用活性炭(4g)脱色，滤液减压蒸除甲醇，剩余物溶于水(160ml)，用95％乙醇(850ml)重结晶，过滤，滤饼50℃减压干燥，得白色固体1(93g，99％)，mp＞300℃。IR(KBr)n(cm－1)：3556，3217，1684，1654，1545，1489，1476，1370，1125，1060。1HNMR(D2O)d：2.35(s，3H，－CH3)，3.83～3.87(q，2H，－NCH2－)，4.33～4.36(t，2H，－CH2O－)，7.82(s，H，＝CH－N)。13CNMR(D2O)d：13.7(－CH3)，47.3(NCH2－)，62.5(－CH2O)，132.8(＝CH－N)，138.4(＝C－NO2)，153.3(－C＝N)。FAB-MS(m/z)：272(M＋－Na－H2O)，250(M＋－2Na－H2O＋H)。120℃减压干燥，热重分析含水量为5.93％(理论值5.75％)。

主要参考资料

[1] CN93111862.X甲硝唑磷酸二钠粉针剂

[2] 常用新药手册

[3] 注射用甲硝唑磷酸二钠说明书

[4] 甲硝唑磷酸二钠的合成