4-溴-3-氟苯甲醚的制备与应用

基本信息

4-溴-3-氟苯甲醚，英文名：4-Bromo-3-fluoroanisole，CAS号：458-50-4，分子量：205.024，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸点：195.4±20.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H6BrFO，熔点：217-219°C，闪点：85.4±6.0°C，无色液体，密封保存，放置于通风、干燥地方，避免于其他氧化物接触。

制备方法

步骤一：将5.6g(0.05mol,1eq)3-氟苯酚、20.7g(0.15mol,3eq)研磨碳酸钾和60mL乙腈混合，30-35℃缓慢滴8.8g(0.07mol,1.4eq)硫酸二甲酯,随后升温至80-82°C反应4小时，HPLC检测原料剩余2%，降至室温加入水和乙酸乙酯，分出有机相,有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥,有机相浓缩得到1-氟-3-甲氧基苯6.03g，HPLC 94.5%，收率95.6%。¹HNMR(400MHz,CDCl3)：7.73-7.69(m,1H) ,7.45-7.41(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.71-6.68(m,1H),3.81(s,3H)。

步骤二：氮气保护下，将5.0g(0.04mol,1eq)1-氟-3-甲氧基苯与50mL二氯甲烷混合，降温至10℃，缓慢滴加含6.4g(0.04mol,1eq)溴素/5mL二氯甲烷溶液，HPLC检测原料剩余3%，加入冰水，分批加入碳酸钠固体调节pH=8-9，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠各洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，HPLC 52%，柱层析乙酸乙酯：正庚烷=1:10-1:5洗脱得到4-溴-3-氟苯甲醚3.7g，收率44.9%，HPLC 97.3%。¹HNMR(400MHz,CDCl3)：7.45-7.40(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.64-6.60(m,1H),3.78(s,3H)^[1]。

应用

1、2-氟-4-羟基苯甲醛主要应用于医药或农药等生理活性化合物的中间体，是广泛的有机砌块化合物，其结构含氟、醛基、酚羟基均可增加或替换其它官能团。专利CN202210971692.9公开了一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法，以3-氟苯酚为原料将羟基保护，接着与溴化试剂进行溴代得到4-溴-3-氟苯甲醚，随后格氏试剂交换与DMF反应生成相应醛，最后脱保护，纯化得到2-氟-4-羟基苯甲醛^[1]。

2、专利CN201910042996.5希望开发出新一代的高效低毒的选择性BRD4抑制剂。实施例五十四中关于4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰氨基)-4-甲氧苯基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化的制备，反应第一步，在冰浴下，将4-溴-3-氟苯甲醚(5.0g,24mmol)溶解于浓硫酸中(20mL)，然后将硝酸钾(2.40g,23mmol)分批加入到反应液中，冰浴搅拌两小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中。水相用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=10:1)得到1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(2.40g,白色固体,产率:40%)^[2]。

参考文献

[1]上海珂华生物科技有限公司. 一种2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法:CN202210971692.9[P]. 2022-09-30. 

[2]上海翰森生物医药科技有限公司,江苏豪森药业集团有限公司. 吡啶类N-氧化衍生物及其制备方法和应用:CN201910042996.5[P]. 2019-07-23.