2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成

简介

2-甲基乙酰乙酸乙酯不溶于水，但可以与常见的有机溶剂如苯、二甲苯等混溶。其具有一定的酸性，容易在碱性条件下转变为相应的碳负离子，进而合成其他具有1,3-二羰基结构的有机小分子。

2-甲基乙酰乙酸乙酯的性状

合成

方法一：将氢化钠（60%重量分散于矿物油中，1.54 g，38.4 mmol，1当量）悬浮于无水THF（75 mL）中。将混合物冷却至0°C。向混合物中滴加乙酰乙酸乙酯（5g）。氢气释放停止后，溶液变得清澈。向混合物中滴加碘甲烷（6.54 g，2.90 mL，46.1 mmol，1.2当量）。让溶液温热至室温。将溶液加热回流过夜。用水淬灭反应混合物。用EtOAc提取反应混合物三次。用盐水洗涤合并的有机提取物两次。用无水MgSO4干燥合并的有机提取物。真空浓缩合并的有机提取物。通过真空蒸馏纯化产品2-甲基乙酰乙酸乙酯[1]。

方法二：通过Lund和Bjerrum的方法进一步纯化500 mL无水乙醇，并向其中加入18.3 g新切的钠。酒精起初剧烈沸腾，但必须在回流下加热以溶解所有的钠。加入100 mL乙酰乙酸乙酯，然后在1小时内加入37 mL甲基碘。将混合物加热回流至中性至湿润石蕊（10小时），冷却，然后将溶液从碘化钠中倾析出来，沉淀后倒入水中（1 L），用乙醚（3 x 500 mL）萃取。将乙醚干燥（硫酸钠）并蒸发，得到粗2-甲基乙酰乙酸乙酯。将其蒸馏（75-77摄氏度，11毫米），得到无色液体2-甲基乙酰乙酸乙酯（40克；37%）[2]。

方法三：将合成的2-甲基乙酰乙酸乙酯（1个大气压的氢气压力）低聚甲醛（46.0 g，1.54 mol）颗粒溶解在乙酰乙酸乙酯的混合液中（100 g，0.768 mol）和乙酸酐（86.0 g，0.845 mol）。向该溶液中加入99.5%乙醇（水含量的0.5重量%）450mL，向反应器中加入相对于重量5%的底物、10%钯碳催化剂（AD制造的Kawaken Fine Chemicals 10%Pd/C）5.00g，并对其进行脱气。之后，引入氢气，同时在反应器中保持1atm的氢气气氛，将其加热至40°C，在剧烈搅拌反应混合物的情况下进行反应22小时。冷却反应溶液后，过滤除去固体，然后减压浓缩滤液，得到残渣。使用直升机包装柱蒸馏，得到111g无色油状的2-甲基乙酰乙酸乙酯。收率74.8%[3]。

参考文献

[1]Meiji Seika Kaisha, Ltd.. Process for preparation of α-methyl-β-keto esters. World Intellectual Property Organization, WO2004007420 A1 2004-01-22.

[2]Takeda Chemical Industries, Ltd.. Preparation of spiropyrazolidinedione derivatives as acetyl-CoA carboxylase inhibitors. Japan, JP2009196966 A 2009-09-03.

[3]Takeda Pharmaceutical Company Limited. Preparation of azaspirodecane compounds as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase (ACC). World Intellectual Property Organization, WO2008090944 A1 2008-07-31.