一种酶法合成(S)-(-)-1,2,4-丁三醇

背景技术

(S)-(-)-1,2,4-丁三醇可作为许多天然产物、药物、中间体等合成中的重要合成砌块和多种手性化合物的合成前体，如用于药物传递的阳离子脂质体的合成前体，2型糖尿病药物恩格列净的中间体，非小细胞肺癌药物阿法替尼的中间体，还能用于降胆固醇类药物Lipitor、治疗皮肤病药物羟基二十碳四烯酸(12‑HETE)等多种重要药物的制造。

目前，已报道的合成(S)‑1 ,2 ,4‑丁三醇的方法主要有三种：(1)L‑苹果酸或L‑苹果酸二甲酯在NaBH4和C2‑C6醇催化下的还原反应，或是L‑苹果酸在60～160℃、2900～5000PSI(197～340atm)条件下，以Cu‑Cr、Cu‑Al、Ru‑Re等为催化剂，直接加氢生成(S)-(-)-1,2,4-丁三醇，得率为60％～80％。

(2)专利CN201911336921.4报道了将(S)‑苄氧甲基环氧乙烷与苄基卤甲醚的卤化镁格式试剂反应，得到(S)‑1,4‑二苄氧基‑2‑丁醇；然后在钯碳催化剂作用下，氢化脱去苄基保护基得到(S)-(-)-1,2,4-丁三醇。

(3)专利200780032753.9报道了(S)-(-)-1,2,4-丁三醇的微生物合成，D‑木糖或L‑阿拉伯糖在D‑木糖脱氢酶或L‑阿拉伯糖脱氢酶的作用下氧化生成D‑木糖酸或L‑阿拉伯糖酸， 然后D‑木糖酸或L‑阿拉伯糖酸被转移至大肠杆菌进行脱水、脱羧和脱氢三步反应生成(S)-(-)-1,2,4-丁三醇。

其中方法1、2，应用较为严苛的生产条件，原料需要手性的苹果酸，成本较高，污染较大；方法3采取合成生物学原理，发酵手段，目前产量仍然较低，成本较高，不利于工业化。因此，本领域亟需一种反应具有反应条件温和、效率高、立体选择性强、环境友好 的(S)-(-)-1,2,4-丁三醇的合成方法，以期在工业上具有较好的应用。

制备方法

在pH6.5的磷酸钾缓冲液中，分别添加100g 1,4‑二羟基‑2‑丁酮、40g含重组酮还原酶的湿菌体、0.2g辅酶NAD+、4g葡萄糖脱氢酶酶粉、120g无水葡萄糖，定容至1L。在30℃水浴进行还原反应，反应过程补加3mol/L氢氧化钠溶液维持反应液pH6.5，TLC检测原料点消失，即反应完毕。

反应液80℃保温1h后，冰水中放冷后析出大量固体，减压过滤。固体用500ml无水乙醇洗涤滤渣2遍，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏除去溶剂得118g黄褐色油状物，即为(S)-(-)-1,2,4-丁三醇粗品。粗品在真空0.5‑1mm汞柱、175‑180℃条件下，减压蒸馏得(S)-(-)-1,2,4-丁三醇产品90.7g，计算收率为89％，GC检测产品手性纯度(S)为99.3％ee。

参考文献

[1]江苏惠利生物科技有限公司. 一种酶法合成(S)-1,2,4-丁三醇的方法:CN202110432097.3[P]. 2021-06-11.