3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成

介绍

3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的化学式为C5H5F2N3，外观为棕色粉末。它是德拉沙星的重要中间体。

图一 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶

合成

第一步：在1000 mL的烧瓶中，加入2,6‑二氯‑5‑氟烟酸化合物Ⅱ(105 .0g ,0 .5mol)和氨/甲醇溶液(7 mol/L ,86 mL)，在25℃搅拌反应3小时，点板原料消失，蒸出溶剂，得到粗品经过95％的乙醇重结晶，得到白色的固体2,6‑二氯‑3‑甲酰胺‑5‑氟吡啶(99.3g,95％)。

第二步：在500mL的烧瓶中，加入2,6‑二氯‑3‑甲酰胺‑5‑氟吡啶(90g ,0.43mol) ,15％的次氯酸钠溶液(213g ,0.43mol)，20％的氢氧化钠溶液(258g ,1.29mol)，混合液在50℃搅拌反应5小时，点板检测原料消失，蒸出水溶液，加入二氯甲烷萃取，除去溶剂得到粗品，经过95％乙醇重结晶得到2,6‑二氯‑5‑氟‑3‑氨基吡啶(68.5g,88％)。

第三步：在500m L的烧瓶中，加入2,6‑二氯‑5‑氟‑3‑氨基吡啶(60g ,0 .33mol) ,亚硝酸钠(46g ,0.6mol)溶解在100m L的水中，缓慢滴加到反应瓶中，有固体析出，过滤得到棕色的固体，分批加入氟硼酸(200m L)，混合物加热到80℃，冷却，加入二氯甲烷萃取，整除溶剂，得到粗品，经过乙醇重结晶得到2,6‑二氯‑3,5‑二氟吡啶(50.5g，83％)。

第四步：在1升的反应高压釜中，加入2,6‑二氯‑3,5‑二氟吡啶(50g ,0 .27mol)，氨水(200m L)，加热到100℃反应5小时，反应完全，加入二氯甲烷萃取，蒸出溶剂，得到粗品经过乙醇重结晶得到3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶(35.5g ,95％,mp：155～159℃)。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,1H) ,4.23(s,4H)[1]。

图二 3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成

下游产品

德拉沙星是3,5‑二氟‑2,6‑二氨基吡啶的下游产品。德拉沙星(delafloxacin)由Wakunaga制药公司研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素。2017年，美国FDA批准德拉沙星(商品名Baxdela TM)上市，用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。跟左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星这些正负电荷中心分离的喹诺酮不同，德拉沙星C7位上的胺碱性不够强，因此，德拉沙星整个分子有弱酸性(pKa 5.4)，在异噬溶酶体里面(pH  5～5.5)，德拉沙星主要以中性分子形式存在，这有助于其通过细胞膜渗透入细菌内，与其他氟喹诺酮类抗菌药物相比，德拉沙星具有更优异的抗革兰阳性菌活性，研究表明，德拉沙星有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染、获得性肺炎、心内膜炎以及其他重症感染性疾病。

参考文献

[1]刘现军,余飞飞,郑行行,等.一种德拉沙星中间体3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶的合成方法[P].江苏省:CN202311766233.8,2024-04-26.