RuPhosPdG2的合成方法

简介

RuPhosPdG2是一种钯催化剂，其具有丰富的电子云密度以及独特的空间构型。RuPhosPdG2在有机合成中展现了优秀的催化活性和选择性。尽管目前有很多关于RuPhosPdG2的合成方法，但是市场上仍然难以满足对其的大量需求，因此进一步优化合成工艺，成为众多科研者的重要方向。

RuPhosPdG2的性状

合成方法

方法一：将碘吡啶酮（40 mg，62μmol）溶解在甲苯（1 mL）中。向反应中加入2-（6-氯喹啉-2-基）-4-（三甲基锡基）噻唑（41 mg，101μmol）的甲苯（1 mL）溶液。真空除去溶剂以除去水的痕迹。将混合物干燥30分钟，向残余物中加入二恶烷（1.5 mL）。将所得溶液加热至80°C。向混合物中加入氯（2-二环己基膦-2-氨基-1,1'-联苯）]-钯（7 mg，9μmol）。搅拌反应混合物48小时。在室温下再搅拌混合物24小时。向混合物中加入二氧化硅（2.5g）。减压除去溶剂。通过硅胶色谱法（CHCl3/MeOH 30:1→CHCl3/MeOH 15:1）纯化粗产物，得到产物RuPhosPdG2[1]。

方法二：3-[2-（甲硫基）-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6（5H）-基]-N-[3-（三氟甲基）苯基]苯甲酰胺3-溴-N-[3-（三氟甲烷）苯基]苯甲酰胺（379 mg，1.10 mmol）、2-（甲基硫基）-5,6,7,8-四氢吡啶并-4,3-d]-嘧啶（200 mg，1.10mmol）、RuPhos（15.4 mg，0.033 mmol）、Cl-RuPhos-Pd预催化剂（24 mg，0.03 mmol）和叔丁醇钠（148 mg，1.54 mmol）在无水溶液中的混合物THF（30 ml）在80°C下加热。在氮气下加热21小时。冷却后，用EtOAc稀释反应混合物，滤出不溶物（硅藻土）。将滤液浓缩，残余物通过快速柱（硅胶60230-400目，1:1己烷：EtOAc）洗脱，得到。黄色结晶固体RuPhosPdG2，产量389mg，80%[2]。

方法三：将（S）-1-苄基-3-（丙-1-炔-1-基）哌嗪（1.00 g）、2-（5,6-二氯吡啶-3-基）-1,1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇（1.47 g）、Ruphos预催化剂（0.19 g，0.233 mmol）、Ruphos（0.11 g，0.233 mmol）和NaOtBu（1.35 g，14.0 mmol）在密封管中的1,4-二恶烷（10.0 mL）溶液在100°C下加热30分钟。用H2O稀释反应物。用EtOAc萃取反应物。用Na2SO4干燥有机层。过滤有机层。集中有机层。通过柱色谱法纯化粗物质，用0-100%EtOAc的己烷溶液洗脱得到标题化合物RuPhosPdG2[3]。

参考文献

[1]Hong, Fang-Tsao; et al. Small Molecule Disruptors of the Glucokinase-Glucokinase Regulatory Protein Interaction: 4. Exploration of a Novel Binding Pocket. Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(14), 5949-5964.

[2]PTC Therapeutics, Inc.; F. Hoffmann-La Roche AG. Preparation of pyridopyrimidine derivatives and related compounds for treating spinal muscular atrophy. World Intellectual Property Organization, WO2013119916 A2 2013-08-15.

[3]Allergan, Inc. Triazabicycles as kinase inhibitors and their preparation. United States, US20130237538 A1 2013-09-12.