3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的一种制备方法

前言

达比加群酯为达比加群的前体药物，是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月在欧洲获批，这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。目前有多篇专利及文献报道达比加群酯的合成方法，其中很多合成路线都用到了名称为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的关键中间体。

制备方法

1、3-[3-氨基-4-甲氨基-N-(此啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备

在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg,50mol)、无水乙醇100L和硼氢化钠(2.36kg,62.50mol)、碘单质(1.19kg,4.69mol)。搅拌，升温至65℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至固体，固体中加入20L纯化水，并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9，二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏得到固体16.4kg，并用甲醇/水溶液重结晶后得到式III中间体纯品15.9kg，收率93%，纯度99%，3-氨基-N-(3-羟丙基)-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺未检出。

2、3-{3-[2-(4-氰基苯氨基)乙酰氨基]-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基}丙酸乙酯的制备

在反应釜中加入N-(4-氰基苯基)甘氨酸(5.28kg,30mol)、四氢呋喃120L溶解，降温至0-10℃，加入EDCI缩合剂(6.90kg,36mol)、加入HOBt活化剂(4.86kg,36mol)和三乙胺(90.90kg,90mol)，搅拌30分钟。缓慢升温至20-25℃，加入式III中间体(10.26kg,30mol),搅拌反应6小时。检测到反应原料式III中间体消失，将反应液浓缩至干。将残留物用二氯甲烷溶解，并先后用0.1mol/L稀盐酸、0.1mol/L氢氧化钠和纯化水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏得到式IV中间体纯品固体12.65kg，收率84.33%，纯度98%。

3、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的制备

在反应釜中加入式IV中间体(10kg,20mol)、冰醋酸60L搅拌，升温至110℃反应2h，检测到反应原料消失。反应液减压浓缩至浆状，中加入10L纯化水，并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9后抽滤，滤饼用纯化水清洗三次，干燥后得到式I中间体3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯纯品固体8.88kg，收率92%，纯度98%。

参考文献

[1]连云港恒运药业有限公司. 一种达比加群酯关键中间体的制备方法:CN201810109745.X[P]. 2022-04-01.