替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备

背景技术

替米沙坦(Telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(ATII型)受体拮抗剂，是一种用于临床治疗的降血压药物。替米沙坦由勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在许多其他国家上市。替米沙坦分子结构中含有两个相连的苯并咪唑环，该双苯并咪唑环结构的构建是替米沙坦分子合成的策略重点。在诸多双苯并咪唑中间体化合物中，最具代表性的为2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，为已知的替米沙坦合成路线中涉及最多的中间体化合物。

制备方法

1)中间体IV-1的制备

化合物II(10.0g,42.2mmol)难溶于60ml乙腈，室温加入NBS(7.9g,44.3mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约1小时反应完。将乙腈旋干，氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，拌样，以二氯甲烷-甲醇体系过柱，得到中间体IV-1，淡黄色粉末固体11.4g，收率85.5%。

2)中间体VI-1的制备

化合物IV-1(9.2g,29.2mmol)难溶于60ml乙腈，冰浴滴加丁酰氯(3.4g,32.1mmol)，加毕，回流反应。TLC检测，反应约2小时反应完。后处理：直接过滤，母液洗涤滤饼，将滤饼转移至圆底烧瓶中，加入适量二氯甲烷，再加入碳酸钠至pH至10，萃取分液，干燥，过滤，旋干有机溶剂，称重，再以甲醇溶解固体，加入1.1当量的盐酸成一分子盐酸盐，甲醇带水两次，乙腈带水两次，得到中间体VI-1的盐酸盐，淡黄色粉末状固体11.5g，收率93%。

3)中间体II-1-Br的制备

化合物VI-1(211.4mg,0.5mmol)难溶于6ml乙腈，加入1滴DMF，加入三光气(76mg,0.255mmol)，N2保护，TLC检测，半小时反应完毕。将该反应液滴入到冰浴的氨甲醇溶液中，再加入水、二氯甲烷，调节pH至12，分液，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，石油醚、少量乙酸乙酯打浆，过滤，得到中间体II-1-Br，180mg，收率93.6%。

4)化合物I-1(2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)的制备

三口瓶中加入化合物II-1-Br(3.9g,10mmol)、碘化亚铜(190mg,1mmol,0.1eq)、N,N-二甲基乙二胺(176mg,2mmol,0.2eq)、磷酸钾(4.2g,20mmol,2.0eq)、和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，氨气置换三次，搅拌均匀。在125~130℃下密闭体系下加热搅拌12小时。反应冷却后加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，充分萃取后，分液收集有机相，水相用EA再萃取两次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，分液得到有机相，浓缩蒸干至油状残余物，用二氯甲烷充分打浆，收集析出的固体并充分干燥，得到2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物I-1)，类白色固体2.3g，收率75%。

参考文献

[1]山东福长药业有限公司,中国科学院上海药物研究所,上海特化医药科技有限公司. 基于苯并咪唑取代的卤代苯基正丁脒的化合物及其制备方法:CN201911023802.3[P]. 2023-09-15.