2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮的合成方法

发布日期:2024/12/9 10:52:05

氯硝西泮属于苯二氮卓类药物，1975年美国食品药物管理局(FDA)批准上市，其作用与地西泮(安定)相似，但抗惊厥作用较地西泮强5~10倍，在催眠、抗焦虑、癫痢、惊厥方面作用明显且迅速。2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮作为其关键中间体，近些年对其的合成研究具有重要的意义。

2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮

合成方法

方法一：

S1：称取2-氨基-4-硝基苯甲酸(5.46g,30mmol)并转移于250mL烧瓶中，加入醋酸酐80mL，然后加热至回流状态，反应12h。冷却至室温，过滤，所得固体用石油醚-乙酸乙酯混合液淋洗，得中间体I为淡黄色固体5.75g，产率93%；

S2：称取中间体I(4.12g,20mmol)，溶于80mL，冰水浴下逐滴滴加2-氯苯基溴化镁(40mmol，1mol/L的四氢呋喃溶液)，加毕20分钟后撤去冰水浴，反应完毕后，加饱和氯化铵溶液30mL淬灭反应，分液，收集有机相，水相用萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品中间体II为黄色油状物；

S3：将上步粗品中间体II，溶于50mL乙醇，搅拌状态下加入6mol/L盐酸30mL加毕体系为黄色透明溶液，加热至回流状态，TLC检测反应完毕后，冷却至室温，调节pH至10，乙酸乙酯(30mL) 萃取三次，合并有机相，有机相依次用水30mL、饱和NaCl溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯(6:1)洗脱得2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮(中间体III)为黄色固体4.54g，产率82%^[1]。

2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮合成方法一

方法二：

称取邻氯苯甲酰氯(17.5g,0.1mol)于反应瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加对硝基苯胺(6.9g,0.05mol)；将反应瓶放置在微波反应器中，并加入回流冷凝管；设置微波功率为400w，温度为150℃，时间为10分钟；等温度升至150℃时，分批加入无水氯化锌(8.0g,0.06mol)，并设置微波温度为200℃，继续反应10分钟；反应完全后，加入水(400mL)猝灭反应，并用微波回流搅拌分散，调酸至pH=5-7；加入二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用95%乙醇重结晶得到2-氨基-5-硝基-2'-氯二苯甲酮9.8g，收率为71%^[2]。