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维拉佐酮的说明书

发布日期:2020/3/4 7:04:13

背景及概述[1][2]

据世界卫生组织预测,全球抑郁症患者约3亿人,是继心血管疾病之后,第2位导致残疾的疾病。我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为15%,女性患病率为10%~25%,男性为5%~12%,约75%的患者终生有复发的风险。重度抑郁症(MDD)又称严重抑郁障碍,是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一,也是引起自杀的常见原因在欧美国家,MDD的时点患病率和终生患病率分别为6.6%和16.2%。目前的MDD的治疗药物主要包括三环类抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶(MAO)抑制药、去甲肾上腺素(norepinephrine,NA)再摄取抑制药及5-羟色胺(serotonin,5-HT)再摄取抑制药等。

盐酸维拉佐酮(vilazodonehydrochloride)是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药,其中文化学名称为2-苯并呋喃草酰胺,5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-盐酸盐。2011年1月21日,由森林实验室有限公司和德国默克公司共同研发,森林实验室有限公司销售的盐酸维拉佐酮片获美国FDA批准上市,用于治疗成人重度抑郁症,规格分别为10、20和40mg,目前在国内尚未上市。该药具有5-HT1A受体部分动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)双重活性。

适应证[3]

本品为5-羟色胺(HT)1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)双重活性药物,是首个吲哚烷基胺类抗抑郁药物,适用于重性抑郁障碍(MDD)成年患者的治疗。

药动学[3]

本品(5~80mg)的药动学特征与剂量呈正比例。在稳态时,进食条件下,每天给予本品40mg,平均Cmax值为156ng/ml,平均AUC0-24h值为1645ng•h/mL。Tmax达峰中位值为4~5h,末端半衰期接近25h。本品分布广泛,与血清蛋白结合率为96%~99%。本品通过CYP和非CYP途径代谢,只有1%通过尿液排泄和2%在粪便中以维拉佐酮原形的方式进行排泄。

临床评价[3]

符合美国精神疾病诊断与统计手册标准的MDD患者参与的2项为期8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示,本品治疗成年重性抑郁障碍患者(18~70岁)有效。在这2项研究中,本品剂量在2周内逐渐增加至一日1次40mg。本品组患者人数达436例,安慰剂组为433例。研究采用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS),对比本品组与对照组在治疗8周后与基线值比较的差异,结果表明,本品组抑郁症症状改善优于安慰剂组。对年龄、性别、种族人群特征的分析表明,本品的有效性不受上述特征的影响。

不良反应[3]

参与临床研究的2177例MDD患者(18~70岁)的本品的安全性评价研究显示,本品最常见(发生率≥5%)的不良反应为腹泻、恶心、呕吐和失眠。此外,本品治疗组因不良反应终止治疗的患者大约为7.1%,高于安慰剂对照组(3.2%)。

药物相互作用[1]

维拉唑酮主要经CYP3A4途径代谢,因此当与CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)同时使用时,能够增加维拉佐酮血浆浓度,给药剂量应相应降低;当与CYP3A4诱导剂同时使用时则可能降低其疗效。根据维拉佐酮的作用机制及不良反应和5-HT潜在毒性,同时服用本品和其他可能影响5-HT活性神经递质系统的药物(如曲普坦、曲马多等)能够增加血清素综合征和神经阻滞剂恶性综合征(NMS)发生的风险,应慎用;本品和非甾体类抗炎药(NSAIDs)、阿司匹林及华法林同时使用时可能增加异常出血的风险。另外,维拉唑酮不能与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)同时使用,在使用维拉佐酮之前或之后至少14d内禁用MAOI类药物。

制备[2]

1)5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3)的合成

向2L反应瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(100g,0.43mol)、无水甲醇(1L),搅拌下加入10%Pd/C(10g),通氩气置换空气后,向体系中通入氢气,控制体系温度20~25℃,常压反应4~5h,过滤,滤液减压浓缩干,得淡棕色油状物,室温静置固化得3(85.4g,97.8%)。MP:57~60℃。产物无需纯化,直接投入下步反应。

2)5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5)的合成

向2L反应瓶中加入3(80g,0.39mol)、4(104g,0.43mol)、无水碳酸钠(124g,1.17mol),碘化钠(24g,0.16mol)、乙腈(800mL),搅拌,加热回流15h,降至室温,过滤,滤液减压浓缩干,向浓缩物中加入二氯甲烷(1600mL)、纯化水(500mL),搅拌10min,静置分层,分液保留有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩干得浅棕色油状物5(125g,85.6%)。直接投入下步反应。

3)5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6)的合成

2L反应瓶中加入5(100g,0.27mol)、N-甲基吡咯烷酮(600mL),搅拌下加入甲酰胺(15.6g,0.35mol),控温20~25℃,滴加乙醇钠的乙醇溶液(23.8g/200mL),滴完,保温反应2~3h,加入水(800mL),加完搅拌30min,过滤,滤饼水洗至中性,50℃鼓风干燥得类白色固体6(83g,90%)。MP:195~200℃。

4)5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(7)的合成

1L反应瓶中加入6(80g,0.23mol)、甲醇(200mL),搅拌溶清,室温滴加6mol/L盐酸甲醇溶液(200mL),滴完室温搅拌24h,过滤,收集固体,45℃减压干燥得7(57.3g,87.8%),MP:248~250℃。

5)维拉佐酮(1)的合成

2L反应瓶中加入7(50g,0.18mol)、8(41.4g,0.18mol)、无水碳酸钾(62.1g,0.45mol)、DMF(300mL),搅拌,加热100℃左右反应24h,降至室温,滴加水(1L),滴完搅拌30min,过滤,滤饼水洗至中性,所得滤饼用乙醇-水(V/V=2∶1)重结晶,得白色固体1(61.5g,78.5%,以7计)。含量99.5%(HPLC法)。MP:280~281℃。

主要参考资料

[1] 盐酸维拉佐酮的药理作用和临床研究

[2] 维拉佐酮的合成

[3] 重性抑郁障碍治疗药维拉佐酮(vilazodone)

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