维拉佐酮的说明书

背景及概述^[1][2]

据世界卫生组织预测，全球抑郁症患者约3亿人，是继心血管疾病之后，第2位导致残疾的疾病。我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为15%，女性患病率为10%～25%，男性为5%～12%，约75%的患者终生有复发的风险。重度抑郁症（MDD）又称严重抑郁障碍，是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一，也是引起自杀的常见原因在欧美国家，MDD的时点患病率和终生患病率分别为6.6%和16.2%。目前的MDD的治疗药物主要包括三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶（MAO）抑制药、去甲肾上腺素（norepinephrine，NA）再摄取抑制药及5-羟色胺（serotonin，5-HT）再摄取抑制药等。

盐酸维拉佐酮（vilazodonehydrochloride）是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，其中文化学名称为2-苯并呋喃草酰胺，5-[4-[4-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基]-1-哌嗪基]-盐酸盐。2011年1月21日，由森林实验室有限公司和德国默克公司共同研发，森林实验室有限公司销售的盐酸维拉佐酮片获美国FDA批准上市，用于治疗成人重度抑郁症，规格分别为10、20和40mg，目前在国内尚未上市。该药具有5-HT1A受体部分动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）双重活性。

适应证^[3]

本品为5-羟色胺(HT)1A部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)双重活性药物，是首个吲哚烷基胺类抗抑郁药物，适用于重性抑郁障碍(MDD)成年患者的治疗。

药动学^[3]

本品(5～80mg)的药动学特征与剂量呈正比例。在稳态时，进食条件下，每天给予本品40mg，平均Cmax值为156ng/ml，平均AUC0-24h值为1645ng•h/mL。Tmax达峰中位值为4～5h，末端半衰期接近25h。本品分布广泛，与血清蛋白结合率为96%～99%。本品通过CYP和非CYP途径代谢，只有1%通过尿液排泄和2%在粪便中以维拉佐酮原形的方式进行排泄。

临床评价^[3]

符合美国精神疾病诊断与统计手册标准的MDD患者参与的2项为期8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，本品治疗成年重性抑郁障碍患者(18～70岁)有效。在这2项研究中，本品剂量在2周内逐渐增加至一日1次40mg。本品组患者人数达436例，安慰剂组为433例。研究采用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)，对比本品组与对照组在治疗8周后与基线值比较的差异，结果表明，本品组抑郁症症状改善优于安慰剂组。对年龄、性别、种族人群特征的分析表明，本品的有效性不受上述特征的影响。

不良反应^[3]

参与临床研究的2177例MDD患者(18～70岁)的本品的安全性评价研究显示，本品最常见(发生率≥5%)的不良反应为腹泻、恶心、呕吐和失眠。此外，本品治疗组因不良反应终止治疗的患者大约为7.1%，高于安慰剂对照组(3.2%)。

药物相互作用^[1]

维拉唑酮主要经CYP3A4途径代谢，因此当与CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）同时使用时，能够增加维拉佐酮血浆浓度，给药剂量应相应降低；当与CYP3A4诱导剂同时使用时则可能降低其疗效。根据维拉佐酮的作用机制及不良反应和5-HT潜在毒性，同时服用本品和其他可能影响5-HT活性神经递质系统的药物（如曲普坦、曲马多等）能够增加血清素综合征和神经阻滞剂恶性综合征（NMS）发生的风险，应慎用；本品和非甾体类抗炎药（NSAIDs）、阿司匹林及华法林同时使用时可能增加异常出血的风险。另外，维拉唑酮不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）同时使用，在使用维拉佐酮之前或之后至少14d内禁用MAOI类药物。

制备^[2]

1）5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3)的合成

向2L反应瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(100g，0.43mol)、无水甲醇(1L)，搅拌下加入10%Pd/C(10g)，通氩气置换空气后，向体系中通入氢气，控制体系温度20～25℃，常压反应4～5h，过滤，滤液减压浓缩干，得淡棕色油状物，室温静置固化得3(85.4g，97.8%)。MP：57～60℃。产物无需纯化，直接投入下步反应。

2）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5)的合成

向2L反应瓶中加入3(80g，0.39mol)、4(104g，0.43mol)、无水碳酸钠(124g，1.17mol)，碘化钠(24g，0.16mol)、乙腈(800mL)，搅拌，加热回流15h，降至室温，过滤，滤液减压浓缩干，向浓缩物中加入二氯甲烷(1600mL)、纯化水(500mL)，搅拌10min，静置分层，分液保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得浅棕色油状物5(125g，85.6%)。直接投入下步反应。

3）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6)的合成

2L反应瓶中加入5(100g，0.27mol)、N-甲基吡咯烷酮(600mL)，搅拌下加入甲酰胺(15.6g，0.35mol)，控温20～25℃，滴加乙醇钠的乙醇溶液(23.8g/200mL)，滴完，保温反应2～3h，加入水(800mL)，加完搅拌30min，过滤，滤饼水洗至中性，50℃鼓风干燥得类白色固体6(83g，90%)。MP：195～200℃。

4）5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(7)的合成

1L反应瓶中加入6(80g，0.23mol)、甲醇(200mL)，搅拌溶清，室温滴加6mol/L盐酸甲醇溶液(200mL)，滴完室温搅拌24h，过滤，收集固体，45℃减压干燥得7(57.3g，87.8%)，MP：248～250℃。

5）维拉佐酮(1)的合成

2L反应瓶中加入7(50g，0.18mol)、8(41.4g，0.18mol)、无水碳酸钾(62.1g，0.45mol)、DMF(300mL)，搅拌，加热100℃左右反应24h，降至室温，滴加水(1L)，滴完搅拌30min，过滤，滤饼水洗至中性，所得滤饼用乙醇-水(V/V=2∶1)重结晶，得白色固体1(61.5g，78.5%，以7计)。含量99.5%(HPLC法)。MP：280～281℃。

主要参考资料

[1] 盐酸维拉佐酮的药理作用和临床研究

[2] 维拉佐酮的合成

[3] 重性抑郁障碍治疗药维拉佐酮(vilazodone)