硼替佐米中间体——(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐

简述

(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐又可称作硼替佐米中间体，分子式为C₁₅H₂₈BNO₂.C₂HF₃O₂，分子量则为379.224，常温常压下表现为白色至类白色固体，可溶于乙醇、甲醇等有机溶剂。

以异丁基硼酸、(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl₂为原料，经过酯化反应、金属化反应、亲核取代反应、水解反应等步骤即可完成硼替佐米中间体(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐的合成。该方法原料便宜易得、操作简单、产物收率高、后处理方便、适合工业化生产[1]。

含量测定

医药化工技术领域公开了一种硼替佐米重要中间体(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐的含量测定方法。具体地，采用异丁基硼酸在多元醇存在条件下，C-B键易被氧化剂定量氧化水解生成硼酸，而硼酸又在多元醇存在条件下可被强碱性溶液滴定，解决了目前通过高效液相色谱方法无法测定异丁基硼酸含量的问题，从而保证了硼替佐米合成的收率和质量要求[2]。

应用

 难治性，多发性骨髓瘤(MM)的发病率已经超过急性白血病，成为仅次于淋巴瘤的血液系统的第二大恶性肿瘤，其治疗日渐受重视。硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的全球第一个用于肿瘤治疗的蛋白酶体抑制剂,不仅用于MM的治疗,还用于套细胞淋巴瘤的治疗[3-4]。(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐是合成该药物的重要中间体。

高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米的合成路线如下：(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐(Ⅱ)与2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反应得到氨基酸缩合物(Ⅳ)，Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(Ⅴ)，Ⅴ与吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)缩合得到吡嗪羧酸缩合物(Ⅶ)，Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物(Ⅰ)，总收率(基于化合物Ⅱ)约31%，纯度99.5%。该合成方法原料价格低廉，反应步骤少，反应条件温和，产品纯度较高，易于工业化应用[5]。

参考文献

[1]杨冲生,王涛,沈报春,等.硼替佐米中间体的合成及工艺优化[J].云南化工, 2014(4).DOI:10.3969/j.issn.1004-275X.2014.04.004.

[2]雍春.一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用:CN201410288715.1[P].CN104090000A.

[3]曹家佳.蛋白酶体抑制剂MLN9708和硼替佐米中间体的合成[D].武汉工程大学.DOI:CNKI:CDMD:2.1017.030610.  

[4]付雪姣.硼替佐米中间体的合成[D].浙江大学,2012.

[5]陈波,黄渝.抗肿瘤药硼替佐米的合成[J].化学与生物工程, 2014, 31(6):42-44.