沙芬酰胺的制备

介绍

沙芬酰胺(Safinamide)，化学式为(S)‑2‑[4‑(3‑氟苄氧基)苄胺基]丙酰胺，是由Newron制药公司研发的抗帕金森病药。

图一 沙芬酰胺

制备

以往合成的缺点

中国专利CN115246781A公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线2所示，以3‑氟苄基氯和4‑羟基苯甲醛为原料，经过缩合得到4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，经过氧化后得到4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醇，将4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醇氯代后和L‑丙氨酰胺缩合，得到沙芬酰胺；此路线步骤1收率97.6％，步骤2收率91.2％，步骤3收率92.6％，步骤四收率65％，纯度96.8％，最后一步收率低，纯度低，反应路线长，总收率仅为50％，总收率低且成本高，不适合规模化生产。

图二 沙芬酰胺的传统合成

中国专利CN103284984A公开了一种沙芬酰胺的合成方法，合成路线如路线三所示，以间氟苄氯和对羟基苯甲醛为初始原料，经缩合得到中间体，再与L‑丙氨酰胺缩合还原，得到沙芬酰胺。但该方法在合成过程中，用到了L‑丙氨酰胺，原料价格较贵，成本高。

图三 沙芬酰胺的传统合成2

新合成方法

在1000m L反应瓶中加入400m L甲醇、20g  L‑丙氨酸、11g氢氧化钠和40g  4‑(3‑氟苄氧基)苯甲醛，控制温度在0～40℃之间，分次加入4g硼氢化钠，加入完毕后，控制温度在室温条件下进行缩合‑还原反应2h，将得到的反应料液在‑0.1～‑0.08MPa、40～45℃的条件下减压蒸馏，蒸去溶剂，残留物中加入200m L纯水和15g乙酸，有大量固体析出，将得到的混合料液进行抽滤，滤饼用纯水淋洗后在50℃条件下烘干，得到具有式1所示结构的中间体，收率为92.0％，纯度为99.0％[1]。

图四 沙芬酰胺的新合成

参考文献

[1]姚红,龚杰,郑春燕,等.一种沙芬酰胺的制备方法[P].浙江省:CN202410764234.7,2024-10-15.