2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的应用及制备

2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯是非布司他合成路线中的关键中间体，英文名称为2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methylthiazole-5-carboxylic acid ethyl ester，分子式为 C₁₄H₁₃NO₄S，分子量为291.32，CAS登记号为161798-01-2。结构式如图所示。[1]

2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯合成得非布司他

如图所示，以4-羟基硫代苯甲酰胺为起始原料，与2-溴乙酰乙酸乙酯环合生成化合物(10)，环合产物以多聚磷酸(polyphosphoricacid，PPA)为溶剂与乌洛托品(hexamethylenetetramine，HMTA)经Duff反应生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(11)。在路线三中，化合物(11)先与溴代异丁烷发生醚化反应制得化合物(12)，再与盐酸羟胺、甲酸钠反应制得化合物(7)。在路线四中，化合物(11)先与盐酸羟胺、甲酸钠反应制得化合物(13)，再经醚化反应制得化合物(7)。最后，化合物(7)经水解反应制得非布司他。[2、3]

2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备工艺

达夫反应工艺

由中间体2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯合成中间体2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，在酚羟基的邻位引入醛基，在有机合成中利用达夫反应(Du反应)进行醛基的引入非常适用，很多文献报道了利用乌洛托品(Hexamethylenetetramine，HMTA)在质子酸条件下的甲酰化反应。图为在乌洛托品及质子酸的存在下制备非布司他中间体2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯工艺路线。[1]

重庆医药工业研究院有限责任公司利用2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与乌洛托品在多聚磷酸和甲磺酸的存在下反应制得2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯。

质子酸选择三氟乙酸的文献也比较多，但是，文献报道的工艺方法升温回流比较长，反应时间不低于6h，需氮气保护，需要用碱调pH至5~6分液有机相用水洗涤3次，然后无水硫酸镁干燥，该工艺制备的目标中间体收率基本维持在75%左右。

Chatterjee 等选择甲磺酸作为质子酸制备出了2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，该方法需要反应10h，收率为 72 %。

刘传飞等选择多聚磷酸作为质子酸，该方法首先将多聚磷酸加热至50~60℃，然后加入一定量的2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和乌洛托品，加热至90℃，反应3h左右后冷却至室温，加入适量的水和乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤2次，最后用无水硫酸镁干燥。过滤、浓缩、析晶，得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，收率为 70.5 %。

赵丽云在后处理时，将热的反应液加入冰水和少量乙酸中灭，并加入乙酸乙酯搅拌，静止分层。有机相经减压浓缩，得油状物。向油状物中加入适量水析晶，过滤干燥，得2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，收率为73%。

上海龙翔生物医药开发有限公司开发了三氯化铈催化工艺。在三氯化铈的催化下，以冰醋酸为溶剂，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与乌洛托品混合后加热至118℃，反应4h。通过该方法制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，收率为65%。

多聚甲醛工艺

张印广等将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于适量乙醇中，加入催化剂无水氯化镁，再分批加入适量的多聚甲醛。溶解完全后，再滴加缚酸剂三乙胺，回流反应6h。加水灭反应，用酸调节pH至5~6，加入大量的水，冷却析出产物。过滤、干燥，得2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，收率为95%。图1-7为无水氯化镁作催化剂的多聚甲醛工艺路线。

朱雄等提到，可将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯溶于适量乙腈中，搅拌溶解后加入催化剂无水四氯化锡，然后分批加入适量的多聚甲醛，溶解完全后再滴加缚酸剂三乙胺。加热至回流反应，其后处理方式和上述无水氯化镁工艺相同。该反应也有报道采用催化剂三氟化硼。将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和多聚甲醛溶于乙腈或四氢呋喃，在三氟化硼乙醚催化下，经甲酰化反应得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，反应温度为50~90℃，反应时间5~12h；反应结束后，降至室温，加适量的水萃灭反应，用20% NaOH溶液调节pH 约为5~6，冷却析出产物，过滤，干燥后得黄色固体，收率达92%。[1]

Vilsimier 反应工艺

冯明声等利用DMF作溶剂，冰水浴(5℃以下)加入P₅O₂搅拌0.5 h，然后加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，控温75~80℃，反应2~2.5 h，冷却至室温，冰水淬灭，搅拌析晶，乙酸乙酯精制后，总收率为70%。[1]

参考文献

[1]胡建强.一种非布司他中间体的工艺优化及工业化设计[D].山东大学,2020.

[2]聂芳.非布司他的合成工艺研究[D].锦州医科大学,2018.

[3]鹿迁.非布索坦合成工艺研究[D].河北科技大学,2020.