FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸的合成

简介

FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸的分子式为C22H25NO4，分子量为367.44，外观为白色粉末。在室温下，其具有一定的水溶解性，能够在多种大极性溶剂中溶解。它的分子结构中有一个甲基基团和L-亮氨酸的氨基酸残基。其合成方法较多，在工业上易大剂量制备。

FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸的性状

合成方法

方法一：将3 N HCl/MeOH（1:1，10 mL）溶液加热至70°C。在5分钟内滴加溶解在MeOH（5 mL）中的反应物（2.36 g，4.16 mmol）。搅拌反应混合物40分钟。将反应冷却至室温，真空浓缩并重新悬浮在10%碳酸钠水溶液（25mL）中。加入EDTA二钠盐（3.09 g，8.31 mmol），在室温下搅拌0.5小时。将反应冷却至0°C，加入溶解在丙酮（25 mL）中的Fmoc-OSu（1.54 g，4.57 mmol）溶液。将反应物缓慢加热至室温并搅拌22小时。用EtOAc（50 mL）稀释反应物，用1 N HCl（3×50 mL）洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法（硅胶，1-5%甲醇在CH2Cl2梯度中）纯化产物以获得产物FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸[1]。

方法二：将Na2CO3（4当量）和Fmoc-OSu（1.2当量）加入到未受保护的粗α-甲基氨基酸在H2O/二恶烷（40 mL）中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物7天。每天使用HPLC-MS分析监测反应混合物。向反应混合物中加入新鲜的Fmoc-Osu（0.5当量）。向反应混合物中加水（100mL）。使用盐酸水溶液将水层的pH值设置为2-4。用乙酸乙酯（3×100mL）萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层。在减压下浓缩有机层。通过柱色谱法纯化粗产物FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸[1]。

方法三：将浓盐酸（10当量）加入烷基化（S），（R）-Ala-Ni（II）-（S）-2-[N-（N'-苄基脯氨基）氨基]二苯甲酮的甲醇溶液（40 mL）中。将反应混合物在80°C下回流1小时。让反应混合物冷却至室温。真空浓缩反应混合物。向反应混合物中加入20mL水（20mL）。用DCM（3×20mL）提取水层。用盐水洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥有机层。在减压下浓缩有机层。通过从丙酮溶液中沉淀成盐酸盐来纯化产品FMOC-Α-甲基-L-亮氨酸[2]。

参考文献

[1]Cromm, Philipp M.; et al. Protease-Resistant and Cell-Permeable Double-Stapled Peptides Targeting the Rab8a GTPase. ACS Chemical Biology (2016), 11(8), 2375-2382

[2]McKinnie, Shaun M. K.; et al. Synthetic Modification within the "RPRL" Region of Apelin Peptides: Impact on Cardiovascular Activity and Stability to Neprilysin and Plasma Degradation. Journal of Medicinal Chemistry (2017), 60(14), 6408-6427.