一种4-苯基咪唑的制备方法

背景技术

作为中枢神经系统和新陈代谢紊乱药物的基础原料(WO2011/150156、WO2013/50527、WO2004/74283等)，4-苯基咪唑在医药行业用途广泛，但国内对该产品的合成和应用起步较晚，目前还很少有关于该产品的合成和研究报道。Bredereck.H.于1953年发表的文章(Chem. Ber. Vol.86, P88)以a-溴代苯乙酮、甲酰胺为原料合成了4-苯基咪唑，文献显示收率高达90%，但Benjes,P.A.博士按同样的方法只能得到25%收率的产品(Benjes, P.A.,Ph. D. Thesis, University of 0tago, New Zealand, 1994)。

Chem. Ber.,86, P96中用4-苯基恶唑与甲酰胺反应,收率较低。

Ten Have, Ronald等用对甲苯磺酰甲基异腈与对甲苯磺酰苄亚胺反应合成了4-苯基咪唑(Tetrahedron,Vol.53,P11355),收率达75%,但该文献的原料非常规原料,在成本上没有优势。

综上所述，为解决4-苯基咪唑合成技术上的瓶颈，必须考虑用比较常规的原料、可接受的收率合成。

制备方法

1)取代：在四口烧瓶中，加入200ml乙二醇，升温到50℃，边搅拌边慢慢加入50g的a-溴代苯乙酮(0.25mol)，加料过程控制温度50土2℃，保温30分钟后于50士2°C慢慢加入55g醋酸甲脒(0.53mol)，加料时间45min，加完后继续维持50土2℃反应2小时。

2)环合：降温到30℃，慢慢加入碳酸钾130g(0.94mol)，1小时加完，继续于32士2℃保温6小时，然后快速升温到82土2℃，保温5小时，反应结束。

3)后处理：慢慢开启真空泵，并减压蒸馏乙二醇，开始时控制较低真空，待出料慢后加大真空，维持真空度15mmHg，最终蒸馏温度145摄氏度，将乙二醇全部蒸出。稍冷后加入200ml乙酸乙酯和200ml水，用50%氢氧化钠调PH值到8，静置分去水层，用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分去水层后，加2g活性炭，加热到回流1小时，过滤去活性炭，脱溶得粘稠状液体，加入100ml氯仿/100ml石油醚，加热到回流1小时，降温到15°C保温10小时，过滤，50℃干燥，得到白色的4-苯基咪唑16.5g，含量99.42%，收率45.55%。

参考文献

[1]张家港市信谊化工有限公司. 一种4-苯基咪唑的制备方法:CN201310396206.6[P]. 2013-12-18.