氯吡格雷中间体D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的制备

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，是新一代血小板聚集抑制剂，已收录于2015版中国药典(硫酸氢氯吡格雷)。目前，氯吡格雷合成方法主要有先合成后拆分法、先缩合再环合法和先拆分后合成法三种。其中以先缩合再环合法较普遍，即先合成出关键中间体D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯(化合物4)及其盐D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐(化合物5)，然后用甲醛和酸催化缩合环合生成氯吡格雷(化合物6)。关键中间体化合物4及其盐的一般合成方法如下：先将原料(S) -邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(或酒石酸盐)(化合物1)碱化得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯(化合物2)，然后与原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯(化合物3)发生亲核取代反应，即得化合物4，再与盐酸成盐得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐(化合物5)。

制备方法

①碱化游离:将原料(S) -邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐置于反应瓶中,加入3.5倍质量的纯水溶解,常温搅拌下加入10.7%的碳酸钠水溶液中和至碱性,游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯,采用二氯甲烷萃取3次,有机相用水洗3次,合井二氘甲烷有机相,将有机相减压浓缩,得(S) -邻氯苯甘氨酸甲酯,待用;

②亲核取代:将上述待用的(S) -邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于反应瓶中,加入溶剂,升温至60~75℃溶解,加入对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯,搅拌,加入三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠与纯水配成的缚酸剂,投料完毕后,升温,搅拌,开始反应计时,采用高效液相色谱监测反应进程,直至反应体系中,反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加,结束反应，冷却至室温,加入纯水和二氯甲烷,搅拌溶解,分液,收集有机相,水相再加二氯甲烷萃取一次,有机相用水洗2次,合并有机相,将有机相减压浓缩完全,得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯浓缩液,待用;

③酸化成盐:将待用的D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯置于反应瓶中,用适量乙酸乙酯溶剂溶解完全,常温搅拌下,滴加浓盐酸的乙酸乙酯溶液中和至pH1.5,成盐,析出固体,过滤,用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂重结晶,得D-(+)-alpha-(2-噻吩乙胺基)-alpha-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐。

参考文献

[1]江西川奇药业有限公司. 氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成:CN201911217435.0[P]. 2020-03-06.