3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮的应用及制备

3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮是制备兽药的关键中间体如Fluralaner、Lotilaner、Aoxolaner。3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮是由相应的芳基卤化物和三氟乙酸酐在较低温度下通过 Grignard 反应制备。

3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮合成氟雷拉纳

Morlyama Y等设计了Fluralaner的合成路线，如图所示，以4-乙酰基-2-甲基苯甲酸为起始原料，通过酰氯化、酰胺缩合得到4-乙酰基-2-甲基-N-[2-氧代-2[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]苯甲酰胺，再与3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮反应制得不饱和羰基化合物，最后通过成环反应得到Fluralaner。^[1、2]

Fluralaner 含有一个手性中心，它是手性化合物,包括R-型氟雷拉纳(R-Fluralaner)和 S-型氟雷拉纳(S-Fluralaner)，S-Fluralaner 为杀虫活性主要成分。(OzoeYetal)科学家通过手性催化剂实现不对称催化合成，控制生成S-Fluralaner。如图所示Lee K等以烯丙型有机硼试剂与3,5-二氯苯基-2.2.2-三氟甲基酮为起始原料，在金刚烷基邻氨基苯酚催化条件下亲核加成，选择性控制S构型中间体高效合成，之后经臭氧氧化为醛化合物，再通过格氏反应、戴斯-马丁试剂氧化生成羰基化合物，最后经羟胺肟化、缩合成环制备S-Fluralaner，目标产物收率可达到40%。此合成路线利用有机硼试剂和手性催化剂，为S-Fluralaner的合成提供新思路、新方法，也为单一构型绿色农药分子S-Fluralaner的开发指明了方向。^[1、2]

3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮合成氟噁唑酰胺

路线一：以 2-甲基-4-乙酰基苯甲酸为原料，经氯化、胺化得2-甲基-4-乙酰基苯甲酰胺;然后在三乙胺的作用下与3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮缩合，盐酸羟胺成环得到 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺。

路线二：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸在月桂酸钠与 3'.5'-二氯-2.2.2-三氟苯乙酮缩合，再与盐酸羟胺环化得到 4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸；最后经二氯亚砜酰氯化后与氨水反应得到4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酰胺。^[3、4]

氟噁唑酰胺的合成主要由关键中间体4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4.5-二氢异噁唑3-基1-2-甲基苯甲酰胺与甲氧胺盐酸盐和原甲酸三乙酯反应得到。

3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮的制备

路线一：以 3,5-二氯苯甲酸为原料，在浓硫酸催化下酯化，得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后与三甲基三氟甲基硅，在氟化铯作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷:然后在四丁基氟化铵作用下得到目的产物。该路线使用了昂贵的三甲基三氟甲基硅和氟化铯，生产成本高，不宜工业化。

路线二：以3，5一二氯溴苯为原料，经格氏化，与三氟乙酸甲酯反应共2步得到目的产物(图6)。该路线工艺简单，原料易得。^[3]

路线三：以3，5-二氯溴苯为起始原料，在镁和二异丁基氢化铝等条件下制成格氏试剂后，再与三氟乙酸乙酯发生取代反应制得3', 5'-二氯-2, 2, 2-三氟苯乙酮。^[4]

参考文献

[1]王艺博. 异噁唑啉衍生物的设计、合成和杀虫活性[D]. 陕西:西北农林科技大学,2022.

[2]姚明秋.杀虫剂氟雷拉纳（Fluralaner）和氟噁唑酰胺（Fluxametamide）的合成[D].武汉工程大学,2023.

[3]黄道友.新型兽药Fluralaner的合成工艺研究[D].湖北工业大学,2017. 2.

[4]王勇,刘明.3,5-二氯-α-(三氟甲基)苯乙烯合成工艺的改进[J].化学试剂,2017,39(11):1237-1240+1243.