盐酸氮卓斯汀的的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸氮卓斯汀的化学式为4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，是由德国Asta-WerkerAG公司和日本卫材公司研发开发，上市以来受到了广泛重视。目前该产品在美、德、英、日和法等国均有生产，并已收入英国药典。预计抗哮喘新药盐酸氮卓斯汀的上市将大大改变目前治疗过敏性鼻炎和哮喘用药的结构，具有巨大的市场空间和前景，对其工艺的研究具有重要意义。有研究报道了以N-甲基哌啶-4-酮为原料，经扩环、酰肼化、缩合等反应合成了盐酸氮卓斯汀，反应总收率为48.6%，此法合成的盐酸氮卓斯汀收率不高。还有研究采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐为原料，经缩合一步合成盐酸氮卓斯汀，总收率达到67%，但是此法采用的原料较难得到，且收率不高。

规格及用量^[2]

鼻喷剂：10ml：10mg/瓶，喷药是保持头部直立。2mg

片剂：2mg。口服，一次2mg（一次1片），一日2次，早饭1小时服用一次，晚上临睡前服用一次，或遵医嘱。

药理毒理^[2]

1.药理作用：盐酸氮卓斯汀及其主要代谢产物是组胺H1受体拮抗剂，具有抗组胺作用。

2.毒理研究：遗传毒性：Ames试验、DNA损伤修复试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验及大鼠骨髓染色体畸变试验均未发现遗传毒性。生殖毒性：大鼠口服盐酸氮卓斯汀30mg/kg/天对雌雄大鼠的生育力未见影响。口服68.6mg/kg/天时，大鼠的动情周期延长，交配活动及怀孕数量减少，黄体数及胚胎植入数降低，但其着床前丢失并不增加。小鼠口服68.6mg/kg/天，显示有胚胎毒性、胎。

药代动力学^[2]

1. 口服：

吸收与分布：口服盐酸氮-斯汀吸收较充分，人单次口服4mg，吸收后4.2小时血药浓度达峰值3μg/L，每日口服2次，与单次用药相比，血药浓度提前达峰值，其峰值为10μg/L，绝对生物利用度]80%。口服本品其活性成份主要分布在外周器官，稳态分布容积为14.5L/kg，体外实验表明盐酸氮-斯汀和其代谢产物脱甲氮-斯汀与血浆蛋白的结合率分别为88%和97%。代谢及消除：盐酸氮-斯汀的代谢产物为脱甲氮-斯汀，服用本品约有75%从粪便排出，其中[10%的盐酸氮-斯汀以原型排除。口服给药盐酸氮-斯汀的半衰期为22小时，其代谢产物脱甲氮-斯汀半衰期为54小时。口服给药受试者的年龄、性别、肝是否受损，均不影响药代动力学参数。肾功能不全者(肌酸清除率＜50ml/min)，口服给药后血药浓度和生物利用度，高于正常患者，达到血药浓度时间未变。

鼻喷剂：反复每天鼻喷应用0、56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于1喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀Cmax稳态血浆浓度为0、27ng/ml，其活性代谢产物N-Desmethyl氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0、12ng/ml)。

孕妇，哺乳期用药^[2]

孕妇用药：根据非临床毒理研究，尽管盐酸氮卓斯汀无致畸和生殖毒性，但对于孕妇和哺乳期妇女用药研究数据尚不充分，因此只在孕妇和哺乳期妇女无适当选择时才使用本品。尚不知道本品是否通过乳汁代谢，但是由于乳汁是代谢的途径之一，因此建议哺乳期妇女尽避免使用。

老年患者用药：超过60岁患者的临床用药病例数较少，因此无法得出有效结论，60岁以上和60岁以下患者用药后发生的不良反应相似。

药物相互作用^[2]

在饮酒或使用中枢神经系统抑制剂时，禁用本品，否则会加重中枢神经系统抑制。口服盐酸氮卓斯汀(4mg2次/天)，同时口服西咪替丁(150mg2次/天)可使盐酸氮卓斯汀的生物利用度提高65%。口服盐酸氮卓斯汀同时分别口服红霉素(500mg3次/天，连续7天)和酮康唑(200mg2次/天，连续7天)，红霉素对盐酸氮卓斯汀的药代动力学和QT间期无影响。酮康唑对QT间期无影响，但对盐酸氮卓斯汀的血药浓度测定有干扰。

制备^[1,3]

方法1：一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺，采用N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐和苯甲酰肼形成酰腙，再用硼氢化钾还原，最后再和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸缩合成4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐。向反应釜中加入N-甲基六氢氮杂卓-4-酮盐酸盐100mol和苯甲酰肼110mol，在室温下搅拌反应1-5h，然后用冰盐水或冰盐浴冷至0~20℃；滴加2mol/LKOH的甲醇溶液50L，滴加时间为5h，再加入硼氢化钾130mol，继续冷却搅拌30分钟后，40~50℃下搅拌反应6h；再用CH₂Cl_2（萃取（1000ml×3），用50kgMgSO₄干燥后，再用加入含HCl的乙醚溶液成盐，脱溶；再加入1000kg纯水和2-（对氯苯乙酰基）苯甲酸100mol，再用20%的NaOH溶液调pH为7，搅拌回流2h，在搅拌下冷却，使油状物成为固体颗粒，用20%的NaOH调PH为9，使盐酸氮卓斯汀游离碱充分析出，静置，过滤，水洗后干燥；干燥后的4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐，先用丙酮加热溶解，加入活性炭，搅拌回流60min，趁热过滤，滤渣以热丙酮洗涤，滤液在冷却搅拌下用含HCl的异丙醇溶液成盐，冷冻、过滤，再用冷丙酮充分洗涤，抽干，在100℃下干燥，再用丙酮和乙醇分别重结晶一次，得到4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基）-1-（2H）-酞嗪盐酸盐（72kmol），含量达到：99.1%。

方法2：采用N‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐和4‑(4‑氯苄基)‑1‑(2H)‑酞嗪酮为原料，经缩合反应一步合成4‑(4‑氯苄基)‑2‑(六氢‑1‑甲基‑1H‑氮卓‑4‑基)‑1‑(2H)‑酞嗪盐酸盐(盐酸氮卓斯汀)，其化学反应方程式如下：

具体步骤：取350gN‑甲基六氢氮杂卓‑4‑酮盐酸盐投入到10～12倍无水乙醇中溶解，冷却至5℃，加入100g硼氢化钾，加入时有气泡产生，要缓慢加入，加完后升温至20‑25℃，保持12小时后加入4‑(4‑氯苄基)‑1‑(2H)‑酞嗪酮，溶液升温回流3小时，然后冷却到0～5℃搅拌2小时，过滤出固体，滤液减压蒸馏至干，将所得的粘稠物溶解在丙酮中，加入活性炭脱色，过滤。滤液用盐酸调节PH＝1‑‑2，保持在0‑5℃下搅拌5小时，过滤，丙酮洗涤，无水乙醇洗涤，干燥得白色粉末状固体，盐酸氮卓斯汀600g。收率67％。含量99％，熔点222‑225℃。

主要参考资料

[1] CN201110324488.X一种盐酸氮卓斯汀的合成工艺

[2] 盐酸氮卓斯汀说明书

[3] CN200910144407.0一种4-(4-氯苄基)-2-(六氢-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪盐酸盐的合成方法