雷迪帕韦的合成

介绍

雷迪帕韦(Ledipasvir,1)，化学名为[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲氧基甲酰基)氨基]-3-甲基丁酰基]-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]-庚烷-5-基〗-3-甲基-1-氧代-2-丁基〗氨基甲酸甲酯，外观为

图一 雷迪帕韦

应用

雷迪帕韦是由吉利德科学公司研发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，用于治疗HCV型肝炎，其与索非布韦(sofosbuvir)构成的复方片剂用于丙型肝炎的治疗，与索氟布韦片构成的全口服复方制剂用于治疗基因1型丙型肝炎。

合成

第一步：250 m L四口烧瓶中投入10 g (2),8 g (3)以及64 mL丙酮，混合后，加热至55℃，保温1.5 h,TLC跟踪，至原料(2)转化完全。55℃下，滴加20 g水后，2～3 h慢速降温至25℃，保温0.5 h，再降温至5℃，出料离心，滤饼用适量丙酮和水配成的溶液洗涤，得湿品20.1 g。50℃真空干燥，得15.3 g淡黄色固体(4)。含量:98.96%，收率:97.28%(以2计)。

第二步：投入7.5 g (4),7.2 g醋酸铵，8 m L甲苯及4 mL乙二醇甲醚，混合后，加热至98℃，保温5～6 h,TLC跟踪，至原料(4)转化完全。冷却至90℃，静置，上层液减压浓缩，得粗品。粗品用30 g DCM和30 m L甲醇洗涤，活性炭脱色，过滤，DCM洗涤;滤液60℃水浴减压浓缩至干，MTBE带干;THF升温溶解，降温至40℃，滴加MTBE，析晶。离心，洗涤，得湿品5.1 g。50℃真空干燥，得干品5 g。物质的量收率达到67.74%(以4计)。

第三步：250 m L四口烧瓶中投入77.5 g DME及20 mL水，氮气保护下，投入5.00 g(5),5.05 g(6),0.55 g四(三苯基磷)钯，3.80 g碳酸钾，混合后，加热至75～80℃，保温16 h,TLC跟踪，至原料(5)转化完全。降温至30℃，静置，有机相中加入IPAc45 g,200 m L5%盐水，搅拌，静置，有机相再用100 m L盐水洗涤一次，活性碳脱色。过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到(7)粗品。含有粗品(7) 250 mL四口烧瓶中，加入乙腈50 mL，升温至40℃，水浴;加入4 mol/L盐酸20 mL，保温2 h，取样HPLC检测;反应完后，补加乙腈100 mL;30℃，保温30 min;离心，洗涤，得湿品14.8 g。烘干得(8)干品6.6 g，含量99.5%。

第四步：250 m L四口烧瓶中，加DMF 80 mL，然后投入(9) 5.6 g、EDCI 6.15 g、HOBT 3.09 g搅拌，控制温度25℃左右，TLC跟踪，至(9)转化完全。加入(8) 7.38 g，搅拌15 min，控温28～30℃，滴加NNM 9 g，控制p H值=7～8。HPLC跟踪，至(8)转化完全。EA萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，干燥，压滤去除机械杂质，40℃水浴浓缩至干，得油状物。所得油状物丙酮析晶，离心;再用丙酮，Et OAc，打浆，析晶，离心;再用丙酮打浆过夜，抽滤得湿品，干燥，HPLC检测。得到产品雷迪帕韦(1) 7.74 kg，收率75.8%(以8计)，纯度99.7%[1]。

图二 雷迪帕韦的合成路线

参考文献

[1]陈川,李超前,刘永杰.雷迪帕韦工业合成路线的开发及优化[J].山东化工,2021,50(06):7-8.