氯甲酸对硝基苄酯的制备与医药应用

氯甲酸对硝基苄酯，英文名为4-Nitrobenzyl chloroformate，常温常压下为白色至浅黄色固体粉末，它不溶于水但是可溶于常见的有机溶剂包括低极性的醚类有机溶剂。氯甲酸对硝基苄酯可由氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯与对硝基苯甲醇通过缩合反应制备得到，主要用作有机合成中间体和医药分子基础化学原料，可用于药物分子碳青霉烯类抗生素的研发与制备。

图1 氯甲酸对硝基苄酯的性状图

制备方法

有研究报道了一种氯甲酸对硝基苄酯的合成方法，包括如下步骤:氯甲酸三氯甲酯或双(三氯甲基)碳酸酯与对硝基苯甲醇在缚酸剂作用下在有机溶剂中于-40～20℃反应，后处理得所述产物氯甲酸对硝基苄酯。值得说明的是该物质具有较高的水敏感性，后处理应该尽量避免与水直接接触。该报道的方法与现有技术相比从工艺源头上消除了生产安全隐患，大幅度降低了三废产生量，反应收率高，产品质量优，生产成本低，基本无三废，具有明显的实施价值和社会和经济效益。[1]

医药应用

有研究报道氯甲酸对硝基苄酯可用于合成碳青霉烯类抗生素厄他培南，具体操作方法为以4R-羟基-L-脯氨酸为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯氨酸（化合物3）。经氯甲酸异丙酯活化化合物3的羧羟基后胺解，所得中间体4用甲烷磺酰氯酰化得到化合物(5)。化合物5与硫代醋酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物(6)，化合物6经碱性水解，得到厄他培南侧链(7)。侧链7与培南母核MAP反应，得到保护的厄他培南，再经催化氢化得到目的物抗生素厄他培南。由氯甲酸对硝基苄酯制备厄他培南的方法原料易得、反应条件温和、成本低,易于放大生产。[2]

参考文献

[1] 李永曙,苏为科,郑志国.对硝基氯甲酸苄酯的合成方法:CN200610049249.7[P]

[2] 张义凤,陈昊,彭久合,等.碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成[J].中国药科大学学报, 2007, 38(4):6.