帕拉米韦中间体2的制备与应用

简述

帕拉米韦中间体2化学名称为（1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-氨基-2-乙丁基]-4[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊酸甲酯），是合成环戊烷类抗流感病毒药物帕拉米韦（新型流感病毒NA抑制剂）的重要原料[1]，分子式为C₁₈H₃₀N₂O₅，分子量为354.44，常温常压下性状为白色粉末状固体。

制备方法

帕拉米韦中间体2的制备方法[2]包括如下步骤：

（1）将(3aR,4R,6S,6aS)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(戊烷-3-基)-3a,5,6,6a-四氢-4H-环戊烷[d]异恶唑-6-羧酸甲酯，氯化镍加入到甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，再加入硼氢化钠和氢氧化钠的甲醇溶液反应；

（2）反应完成后加入亚硝酸钠，乙二胺四乙酸，氨水的水溶液搅拌淬灭，萃取，减压浓缩，醇和水混合溶剂结晶，得到帕拉米韦中间体2。

测定方法

高效液相色谱测定帕拉米韦中间体2异构体的方法，其特征在于：采用的色谱柱为多糖衍生物涂敷型手性色谱柱；采用的流动相为异丙醇与正己烷的混合溶液，在高效液相色谱系统中采用等度洗脱；所述流动相中，异丙醇与正己烷的体积比为10:90～20:80；所述流动相的流速为0.8～1.0 ml/min；采用的检测器为紫外检测器，监测波长为215nm。上述方法克服了现有技术的不足，解决了帕拉米韦中间体2异构体的分析测定问题，能够有效控制目标产物及其异构体杂质含量，免除异构体杂质对后续合成反应的干扰，提高后续制备帕拉米韦的质量，确保用药安全，为帕拉米韦中间体2的异构体测定提供了一种准确的，高效的检测方法[3]。

应用现状

流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。流感病毒神经氨酸酶是存在于A型和B型流感病毒表面的一种包膜糖蛋白突起，在流感病毒的复制和感染周期中起着重要作用，其活性位点氨基酸残基的高度保守性使之成为抗流感病毒药物研究极具吸引力的分子靶标。以帕拉米韦中间体2为原料制备的帕拉米韦(Peramivir)为代表的环戊烷类神经氨酸酶抑制剂的合成是继抗流感新药奥司米韦("达菲")后抗流感病毒药物研究的又—重大突破[4]。

参考文献

[1]张艳秋,刘波,苏禄晖,等.帕拉米韦合成工艺改进研究[J].当代化工研究,2024,(06):144-146.DOI:10.20087/j.cnki.1672-8114.2024.06.047.

[2]邹晓东,胡锦亮,郭辉,等.一种帕拉米韦中间体的制备方法:CN202010966511.4[P].CN202010966511.4.

[3]李园园.一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法:CN202010824096.9[P].CN111983074A.

[4]抗流感新药帕拉米韦的合成及其药效研究[J].  2012.