达比加群酯中间体——氯甲酸正己酯

理化性质

氯甲酸正己酯是一种分子式为C₇H₁₃ClO₂，分子量为164.6299的多官能团酯，常温常压下表现为无色透明液体。关于该物质，其物理数据包括：密度：1.007g/mL(25℃)(lit.)；沸点：60-61℃/7mmHg(lit.)；闪点：62℃；蒸汽密度：0.06 psi(20℃)；折射率(n20/D)：1.424(lit.)。

合成方法

光气法合成氯甲酸正己酯的方法包括如下步骤：

步骤一，底投正己酯于反应装置中；

步骤二，反应装置中的物料温度降至设定温度后通过流量计通入光气，光气的累计通入量为Bg；

步骤三，当光气流量累计至Bg时，停止通光，将反应装置中的物料升温至28±2℃，并保温2小时；

步骤四，保温完毕，控制温度15℃±2℃通氮气除去过量的光气与氯化氢，得到氯甲酸正己酯产品。

上述方法通过前期降温抑制副反应生成，正己醇逐渐消耗再升温的方法能有效的抑制的副反应的生成，且通过后期升温的方式使得正己醇反应的更加完全，大大降低了后期储存过程中发生副反应导致的涨桶现象。实验表明，制备得到的氯甲酸正己酯收率可以达到97%以上[1]。

应用

氯甲酸正己酯是合成抗凝血药物达比加群酯的中间体[2]。达比加群酯是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。对达比加群酯的合成工艺进行研究，以3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯为起始原料，经改进后的Pinner 反应得到脒，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。上述合成工艺简化了操作，设计合理，终产物达比加群酯收率及纯度较高，具备工业化可行性[3]。

参考文献

[1]李契,张敦河,李国栋,等.一种光气法合成氯甲酸正己酯的方法:CN202010525128.5[P].CN111662176B.

[2]李占成,胡新涛.达比加群酯专利技术分析[J].江西化工,2022,38(04):1-4.DOI:10.14127/j.cnki.jiangxihuagong.2022.04.024.

[3]高 航,宗新杰,刘长鹰,张海枝,李 川,徐为人,陈会慧.达比加群酯的合成工艺研究[J].现代药物与临床, 2014.