维帕他韦中间体的应用

背景及概述^[1][2]

2016年6月，美国FDA批准了由索非布韦和维帕他韦组合的复方药物Epclusa，这个药物是个被批准用于全部基因1-6型HCV感染的复方药物，其中的维帕他韦是一种泛基因型NS5A抑制剂。作为首个泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，Epclusa这个复方药物将进一步提供高的临床治愈率，同时可以简化丙肝的治疗。

其中，维帕他韦结构复杂，含有多个手性中心，合成具有很大的挑战性，需要使用几个片断对接合成。维帕他韦中间体A化学名称：9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10，11-二氢-5H-二苯并[c，g]色烯-8(9h)-酮，是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件，化合物A的结构式如下：

然而，现有技术存在合成成本高、收率低、反应条件苛刻等不同的问题，不利于提高维帕他韦的市场发展，进而不利于实现对丙肝的控制与治疗。如专利WO2013/075029报道的方法，主要以化合物B和C为原料，进行取代反应，得到化合物D；后以化合物D为原料依次通过环合反应、Suzuki偶联反应、两步溴代反应、TEMPO氧化反应得到化合物A。

上述方法存在诸多缺点：1)化合物E和化合物G两步反应涉及到贵金属催化的环化反应和Suzuki偶联反应，乙烯基三氟硼酸钾市场单价高，因此，使得维帕他韦中间体A的合成成本高；2)最后一步TEMPO氧化反应可控性偏差，得到维帕他韦中间体A纯度较低(约92％)，而由于维帕他韦中间体A在常规溶剂溶解性差的情况，很难进行进一步纯化，所以难以得到高品质的产物。

又如专利US2015/0361073还报道了一种以2-溴-5-碘苄醇(化合物I)为原料的合成方法，但这一方法中，化合物N的钯催化关环反应收率低，从而制约了这一方法的工业化应用。

应用^[3]

维帕他韦中间体是合成维帕他韦的主要片段，即合成维帕他韦的先决条件。

制备^[2]

1.化合物III的制备

取化合物I(20.03g，70mmol)，2-乙烯氧基乙醇(9.36g，108mmol)，乙酸钯(0.80g，3.6mmol)，1，3-双(二苯基膦)丙烷(2.96g，7.2mmol)，碳酸钾(14.56g，104mmol)在200ml水中搅拌均匀，95℃回流反应1.5h，反应完全，冷却至室温，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌5min，缓慢滴加37％浓盐酸16ml，滴毕，搅拌反应1h，反应完全后加入乙酸乙酯200ml，分液，取有机层用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III(19.62g，96％)，加入67ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(18.62g，91％)。

2.中间体A维帕他韦中间体的制备

取化合物III(18.02g，62mmol)，三溴吡啶(43.44g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮气保护，加热至35℃，搅拌反应50min反应完全，将反应液冷却至10℃，过滤得中间体A(25.83g，93％)，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，缓慢冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，40℃干燥得到中间体A；维帕他韦中间体(24.44g，88％)。

主要参考资料

[1] 张道旭, 李超, & 孙闻. (2017). 维帕他韦关键中间体的合成工艺研究. 广州化工, 45(14), 105-106.

[2] 陈本川. (2016). 治疗泛基因型丙型肝炎复方药--epclusa?. 医药导报, 35(12), 1393-1400.

[3] 应述欢，皮红军，公绪栋. 维帕他韦中间体及制备方法和应用.