头孢他啶侧链酸活性酯的合成与应用

研究背景

头孢他啶是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大头孢类药物之一。头孢他啶侧链酸活性酯{化学名称: a-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(叔丁氧羰基)异丙氧亚氨基]乙酸巯基苯并噻唑酯}作为其上游产品是限制头孢他啶药物发展的重要物质。头孢他啶侧链酸活性酯与去甲氨噻肟乙酸乙酯，头孢他啶活性硫酯等不仅是合成头孢他啶药物的中间原料，还是第四代抗生素中间体，控制以上物质的生产成本是优化头孢他啶药物生产的重要途径。因此，针对头孢他啶侧链酸活性酯展开研究具有重要意义[1-2]。

合成方法

头孢他啶中间体的制备技术领域报道了一种头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法。具体步骤如下：以头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑(DM)为原料，以二氯甲烷与乙腈的混合液作为溶剂，依次加入催化剂吡啶和三乙胺，以亚磷酸三乙酯为缩合剂进行反应，反应结束后抽滤，烘干即得头孢他啶侧链酸活性酯。该方法工艺简单，条件温和，成本低，反应收率高，制得的目标产物的质量和纯度高，适合于大规模生产[3]。

提纯方法

为进一步提高头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，原料药工程制药领域公开了以下提纯方法，包括以下步骤：头孢他啶侧链酸活性酯粗品中加入溶剂，升温后保温搅拌；保温结束后进行减压蒸馏，并升温，将溶剂蒸干；再向体系中加入甲醇，并且用有机碱调节体系的pH在8.5‑9.5之间，搅拌保温；降低温度，保温，抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯精品。上述工艺简单可以有效提高头孢他啶侧链酸活性酯的纯度，产物纯度可以达到99.75％以上，优化了产品的质量。另外，该方法成本低，收率高，适合工业化应用[4]。

应用

除了合成头孢他啶，头孢他啶侧链酸活性酯还可用于合成氨曲南。trans-3(s)-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸和头孢他啶侧链活性酯经酰胺化，脱叔丁酯基得到α-型氨曲南。溶于无水乙醇后经脱色，过滤，加入少量β-型氨曲南的晶种，于5～10℃剧烈搅拌7h后过滤可以得到纯度99.5%的β-型氨曲南，溶剂乙醇残留量为0.3%[5]。

参考文献

[1]孙其军.头孢他啶侧链酸活性酯生产工艺优化[D].天津大学,2012.DOI:10.7666/d.D287536.

[2]HG/T 5152-2017,头孢他啶侧链酸活性酯[S].

[3]张艳红,刘成学,张立明.头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法:CN201611253618.4[P].CN106699683A.

[4]李珊珊,孟宪强,张蕾,等.头孢他啶侧链酸活性酯的提纯方法:CN201710867295.6[P].CN107739351A.

[5]邓启华,张宏,黄文才.氨曲南的合成[J].中国医药工业杂志, 2009(10):3.DOI:CNKI:SUN:ZHOU.0.2009-10-007.