坎利酮的制备

介绍

坎利酮的中文名称为1-丁基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮，分子式为C22H28O3，外观为无色结晶状固体。它在水中几乎不溶，但能溶于有机溶剂如醇和醚。它是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯、心血管疾病药物依普利酮及甾体类避孕药屈螺酮等的重要中间体。螺内酯主要用于利尿、治疗肝硬化及肾病。

图一 坎利酮

制备

机理研究

在对甾体3,4‑二烯醇结构进行脱氢时，上溴脱溴法是最常用的一种方法，由前面对醌类脱氢的综述可知当醌类对3,4‑二烯醇结构时容易产生1,2位脱氢从而使反应副产物变多。上溴一般在缓冲溶液中比较容易进行，溶剂一般为丙酮和水，或DMF和水，缓冲的试剂一般选择无水乙酸钠，反应的温度控制在0℃以下且有好的收率，上溴的试剂一般为1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因，NBS，溴等。脱溴的时候有的是直接在上溴物中加入脱溴试剂，脱溴试剂主要是碳酸锂和溴化锂，反应的溶剂常用的有吡咯烷酮，DMF等。对于脱氢试剂在1953年Holysze对脱氢试剂进行了研究和实验，他在特定条件下研究了锂、镁、钠、等氯化物在DMF中对4‑溴代氢化可的松醋酸酯进行脱溴的研究，其研究表明用氯化锂或溴化锂能得到60％～80％的醋酸可的松，而其他试剂基本得不到或得到很少的脱溴产物。后来在1958年Joly等改良了Holysze的方法不但用氯化锂还加入了碳酸锂，使1 ,4‑双烯酮的产率达到80％左右，他还对脱溴的机理进行探究，他认为的机理如下图，在1963年Zderic尝试用碳酸钙对溴化物进行脱氢也得到了成功，得到坎利酮。

图二 坎利酮的制备机理

现有工艺缺点

虽然市场需求量很大，但在当前环保要求日趋严格的大背景下，尤其目前该工艺采用的脱氢试剂是用四氯苯醌法脱氢，从而产生大量的含酚废水，废水难于处理，只能靠稀释排放，从而制约了设备产能，而且对环境造成了极不好的影响。针对该产品脱氢技术，也有用上溴、脱溴法解决含酚废水，并取得成功，但目前所用的脱溴试剂是锂盐，锂盐价格高，制约了生产成本。

针对坎利酮的脱氢工艺，采用上溴、脱溴的方法，脱溴试剂使用溴化钙和碳酸钙替代现有上溴、脱溴方法中的价格高的溴化锂和碳酸锂，并实现了高收率、高含量清洁化生产坎利酮的脱氢工艺，解决了用四氯苯醌脱氢产生的大量含酚废水的难题。

上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。

脱溴：在另一四口反应瓶中加入15克碳酸钙和3克溴化钙，100毫升N,N‑二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升二氯甲烷溶液，并不断蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体坎利酮25.6克。产品含量93.5％[1]。

图三 坎利酮的制备

参考文献

[1]米奇,邹小毛,孙福锁,等.一种制备坎利酮的脱氢方法[P].山东省:CN202111150346.6,2023-12-22.