L-(+)-酒石酸二甲酯的合成与医药应用

L-(+)-酒石酸二甲酯，英文名为(+)-Dimethyl L-tartrate，是一种手性二醇类化合物，常温常压下为白色至类白色固体粉末，在水中有一定的溶解性并且可溶于常见的有机溶剂。L-(+)-酒石酸二甲酯在化学合成领域中主要用作有机催化剂和有机合成基础化学试剂，有研究报道该物质可用于药物分子萘普生的不对称合成领域。

合成方法

图1 L-(+)-酒石酸二甲酯的合成方法

在一个干燥的反应烧瓶中将二氯亚砜（48.3 mL, 665 mmol）加入到L-(+)-酒石酸二甲酯（19.1 g, 127 mmol）在无水甲醇（60 mL）中的溶液里，注意加入时最好报道反应体系的温度为0°C。所得的反应混合物在该温度下搅拌反应大约1小时后加热反应混合物至回流，并在回流状态下搅拌反应大约3小时，反应结束后可得到淡黄色溶液。将所得的反应混合物在减压下进行浓缩以除去气态氯化氢和甲醇。用乙酸乙酯（40 mLx8）萃取水层（40 mL）后，将所得的有机层在无水MgSO4上干燥，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩即可得到目标产物分子L-(+)-酒石酸二甲酯。[1]

缩合反应

图2 L-(+)-酒石酸二甲酯的缩合反应

在一个干燥的反应烧瓶中将2,2-二甲氧基丙烷（60 mL, 488 mmol）和对甲苯磺酸一水（0.36 g, 2 mmol）加入到L-(+)-酒石酸二甲酯（40.0 g, 225 mmol）的干甲醇（18 mL）溶液中，然后将所得的反应溶液在77°C（浴液温度）下加热搅拌反应大约1小时，然后向反应混合物中加入干环己烷（85 mL），回流下除去甲醇和丙酮。反应结束后将溶液冷却至室温后，加入碳酸钾（2.0 g），反应体系的颜色呈红黑色。过滤除去反应体系中的不溶物，然后在减压下浓缩滤液。所得的剩余物通过短硅胶柱层析法（洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 2:1,v/v）进行分离纯化即可得到缩合的目标产物分子。[2]

医药应用

有文献报道以L-(+)-酒石酸二甲酯为手性辅助剂，6-甲氧基-2-丙酰基萘经缩酮化，不对称溴化，水解，重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生。实验结果表明化学总收率54%，制备的萘普生的光学纯度符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求，结论:不对称合成萘普生的化学收率和光学收率较高。[1]

参考文献

[1] 胡艾希,范国枝,赵海涛.消炎镇痛药萘普生不对称合成[J].药学学报,1999,34:290-293.

[2] Gao, Xing; et al,Organic Letters 2015,17,4596-4599.