唯罗菲妮中间体的合成工艺

唯罗菲妮中间体是一种氟代苯甲酸类化合物，它具有显著的酸性和较好的化学稳定性，唯罗菲妮中间体在医药化学生产领域中主要用于药物分子唯罗菲妮的生产，维罗非尼是一种可口服的BRAF V600E突变形式的抑制剂，可用于一线或二线治疗BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤，包括脑转移和非脑转移的患者。

结构特性

唯罗菲妮中间体的化学结构中含有苯甲酸单元，表现出苯甲酸类物质的通用理化性质，它具有一定的酸性可于常见的碱性物质发生酸碱中和反应，借助该物质的酸性特点，它可通过酸碱萃的形式进行提纯和分离。

合成工艺

图1 唯罗菲妮中间体的合成工艺

在一个干燥的反应烧瓶中将苯胺76 （1.7 g, 8.8 mmol, 1.0 eq.）溶解于干燥的二氯甲烷中（0.25 M）中，然后往上述反应混合物中缓慢地加入三乙胺（2.0 g, 19.4 mmol, 2.2 eq.），将所得的反应混合物冷却至0度，然后在0℃下缓慢加入丙烷-1-磺酰氯（2.8 g, 19.4 mmol, 2.2 eq.），移出冰浴并将所得的反应混合物在室温下搅拌反应若干个小时，直到TLC显示反应完成。反应结束后往上述反应混合物中缓慢地加水，然后用乙酸乙酯萃取所得的反应混合物三次。合并所有的有机相并将其在无水Na2SO4上进行干燥处理。过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下进行蒸发浓缩，所得的剩余物通过硅胶柱色谱法（SiO2, n-Hex/EtOAc 9/1, v/v）进行分离纯化中间产物二磺酰胺。将唯罗菲妮中间体前体物质悬浮于四氢呋喃/甲醇（4/1, v/v, 1 M）中，然后往其中缓慢地加入2 M NaOH水溶液（13 ml, 26 mmol, 3.0 eq），将所得的反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应结束后将所得的反应混合物在真空下进行蒸发浓缩，然后用1M盐酸水溶液酸化残渣。这样形成的沉淀物被过滤掉，用水冲洗，白色固体被真空干燥至干燥即可得到目标产物分子产率唯罗菲妮中间体：1.7 g, 6.0 mmol, 68%（两步）。[1]

参考文献

[1] Kl?vekorn, Philip; European Journal of Medicinal Chemistry,2021,210.