氨曲南主环的合成工艺

氨曲南主环是药物分子氨曲南的关键合成中间体，常温常压下为白色至类白色固体粉末，不溶于水和醚类有机溶剂但是可溶于二甲基亚砜。氨曲南主环是一种丁内酰胺类物质，它在医药生产领域中主要用于药物分子氨曲南的制备，氨曲南适用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。

结构性质

氨曲南主环结构中含有一个活性氨基单元，其具有显著的亲核性可在缩合剂的作用下和酯或者羧酸类物质等发生缩合反应得到相应的酰胺类衍生物，该类缩合反应广泛地应用于药物分子氨曲南的工艺生产领域中。

合成工艺

以L-苏氨酸为初始原料，通过与甲醇进行酯化、与甲醇氨进行氨解、与氯甲酸苄酯进行氨基保护、与甲烷磺酰氯进行羟基甲磺酰化、与氯磺酸进行磺化，在碱性条件下环合，最后加氢脱保护等7步制备得到氨曲南主环。氨曲南主环经核磁共振氢谱确证为目标产物，经HPLC检测纯度为98.2%，最终收率为54.6%(以L-苏氨酸计)。该合成工艺对设备要求不高，产品收率较高，易于工业化。[1]

缩合反应

图1 氨曲南主环的缩合反应

在无水DMF （6 mL）中分别加入DIC （95.0 mg, 0.76 mmol）和HOBT (0.1 g, 0.76 mmol)。将所得的反应混合物静置搅拌1小时后，往其中缓慢地加入氨曲南主环（0.11 g,0.58 mmol）在干燥的DMF （2.0 mL）溶液。然后往上述反应混合物中缓慢地加入三乙胺（0.14 g），静置搅拌过夜。所得的反应混合物用水（20 mL）稀释，然后用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取反应混合物三次。将所得的反应混合物用盐水（50 mL × 3）洗涤三次，分离出有机层并将其在真空下进行浓缩处理，得到棕色油状残留物。所得的剩余物通过硅胶柱色谱法（洗脱液：DCM中甲醇浓度为0 ~ 10%）对进行分离纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1]尹刚,苏桂转.氨曲南主环的合成[J].重庆大学学报,2011,9:153-158.DOI:10.11835/j.issn.1000-582x.2011.09.024.

[2] Li, Zhi-Wen; Bioorganic Chemistry,2020,94,103487.