5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶的用途与研究前景

简述

吡唑[3,4-B]吡啶骨架广泛存在于具有生物活性的天然化合物中，在药物化学中被广泛用作药物核心单元，具有极其重要的作用[1]。5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶在吡唑[3,4-B]吡啶的基础上引入溴原子，是一种应用前景广泛的卤代杂环化合物。常温常压下，5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶表现为白色至黄色固体，相对密度约为1.894 g/cm³。关于该物质的合成，可以3-氨基吡唑和2-溴丙二醛为原料完成，部分物理性质如下：沸点，329℃ at 760 mmHg；闪点，152.8℃，折射率1.68。

用途

合成3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯。步骤如下：以5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶的3取代羧酸为原料，经过缩合得到weinreb酰胺5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-羧酰胺；再经DHP保护得到5-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-甲酰胺；weinreb酰胺用四氢铝锂还原得到5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-3-甲醛。以甲醛中间体经过插羰反应得到3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯，最后通过脱THP保护即可得到产品3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4B]吡啶-5-羧酸甲酯。该路线反应条件温和，后续操作简单，对环境友好，能够以较高的收率和高纯度制得产品，适用于工业化工艺放大[2]。

研究前景

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种进行性的恶性肺血管疾病，病理特征表现为患者的肺动脉压力(Pulmonary artery pressure,PAP)和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)持续性升高，最终会导致病人因右心功能衰竭而死亡。过去二十多年针对PAH病理机制的研究者普遍认为，肺血管过度收缩及肺血管重构与疾病发展密切相关。目前临床上已批准的PAH靶向治疗药物主要以舒张血管的降压策略为主，而越来越多的研究揭示，肺血管重构是PAH疾病进展的本质特征。上述药物虽然可以暂时缓解患者的临床症状，但随着患者病情的进展，血管重构加剧，药物扩张血管作用减弱，疗效下降，使得此类作用机制的药物不适合PAH的长期治疗。因此，针对性改善肺血管的重构有望成为肺动脉高压极具前景的新型治疗策略。研究发现，以腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)抑制剂Compound C及可溶性鸟苷酸环化酶(Soluble guanylate cyclase,s GC)激动剂Riociguat为先导化合物，借助基于活性片段的药物设计策略，设计、合成一系列吡唑[3,4-B]并吡啶类衍生物，通过系统构效关系研究，最终筛选得到的化合物HLQ2g既能够抑制与血管重构密切相关的肺动脉平滑肌细胞(Human pulmonary artery smooth muscle cells,HPASMCs)与人肺成纤维细胞(Human lung fibroblasts,HLF-1)的增殖又能够舒张离体大鼠胸主动脉血管环。与阳性对照药物Riociguat相比，HLQ2g的机制不同但体内药效相当，初步证明了以改善血管重构为主兼有舒张血管双功能PAH治疗策略的可行性。基于上述研究，或可将5-溴-1H-吡唑[3,4-B]吡啶的研究目光放在药物研究上，综合卤素原子与吡唑[3,4-B]并吡啶结构或许会表现出意想不到的药理活性[3]。

参考文献

[1]林伟,庄苍伟,胡秀秀,等.微波辐射下磷酸改性铌酸催化的香豆素修饰吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的高效合成[J].有机化学,2020,40(02):408-416.

[2]郦荣浩,严德斌,王治国,等.一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法:CN202110804006.4[P].CN202110804006.4.

[3]胡立庆.吡唑[3,4-b]并吡啶衍生物抗肺动脉高压活性、机制及优化研究[D].中南大学,2022.DOI:10.27661/d.cnki.gzhnu.2022.006094.