3-氨基-4-氰基吡唑的合成

介绍

3-氨基-4-氰基吡唑是一种镇定催眠药扎来普隆(Zaleplon，商品名:Sonata)重要的有机合成中间体。扎来普隆是美国Wyeth-Ayerst公司开发的新型吡唑并嘧啶类镇定药，1993年3月首次上市。扎来普隆选择性作用于BZ1(ω1)受体，具有半衰期短，疗效好，副作用少的特点[1]。

图一 3-氨基-4-氰基吡唑

合成

合成路线

合成路线用反应式表示如下:

图二 3-氨基-4-氰基吡唑的合成

N-β-二氰基乙烯基苯胺(Ⅲ)的合成

在1000m L的反应瓶中加入66.0g(1.0mol)丙二腈，甲醇160m L，原甲酸三乙酯298.0g(2.0mol)，加热使之回流，搅拌条件下滴加186.0g(2.0mol)苯胺，加完后继续搅拌回流反应3小时，冷却过滤，得307.5g浅黄色晶体Ⅲ，反应收率90.0%(以丙二腈计)。mp:182~184℃(文献:182~184℃)，分子式:C10H7O3，分子量:169.18，MS(m/z):170(M++H)。元素分析:理论值:C:70.99%，N:24.84%，H:4.17%;测定值:C:70.82%，N:24.71%，H:4.11%;1H-NMR(DMSO，400 MHz):δ:7.72(s，1H，NHCH=)，7.01(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)，6.62(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)，6.46(dd，J=7.5 Hz，1H，Ar-H)。

3-氨基-4-氰基吡唑(Ⅰ)的合成

在1000m L反应瓶中加入170.9g(99.0%，1.0mol)Ⅲ和800m L甲醇，搅拌并开始滴加59m L 85%的水合肼，控制内温不得超过40℃，约3小时加完。加毕后继续在此温度下保温反应2小时，冷却到-5℃，放置过夜，有大量晶体析出，过滤，得黄色晶体98.0g。将上述粗品加入160m L蒸馏水，加热溶解，加入5g活性炭脱色，过滤，滤液冷却结晶，过滤，晶体用少量冷水洗涤，得89.1g黄色晶体Ⅰ，HPLC分析产品纯度为99.2%，反应收率81.8%(以Ⅲ计)。mp:172~173℃(文献:173~174℃)，分子式:C4H4O4，分子量:108.10，MS(m/z):109(M++H)。元素分析:理论值:C:44.44%，N:51.83%，H:3.73%;测定值:C:44.51%，N:51.76%，H:3.62%;IR(KBr):νN-H3429，3351cm-1;νC≡N2232cm-1;νC=N 1641cm-1;1H-NMR(DMSO，400 MHz):δ:7.62(s，1H)，4.05(s，1H)。

以丙二腈为起始原料，经缩合、环化两步反应制得3-氨基-4-氰基吡唑，产品纯度达到99.2%，反应总收率73.6%(以丙二腈计)。该工艺操作简便，更加适宜应用于工业化生产[2]。

参考文献

[1]郑连友,王松青.新型镇定催眠药扎来普隆的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2001,11(6):353-355.

[2]王春,徐自奥.3-氨基-4-氰基吡唑的合成[J].安徽化工,2012,38(03):14-15.