中间体2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制备方法

背景技术

尼达尼布是VEGFR.PDGFR.FGFR和FLT3多种激酶抑制剂，由勃林格殷格翰研发的一种用于治疗特发性肺纤维化的药物，于2014.10由美国食品药品监督管理局首先批准上市。2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯作为其重要中间体，本文将介绍一种合成简单、安全、易于放大生产的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制备方法。

制备方法

1、(E)-3-(2-(羟基亚胺)乙酰氨基)苯甲酸的制备

在5L反应瓶中加入1.5L水，1kg硫酸钠，水和三氯乙醛(180.4g,1.1mol)，缓慢的加入3-氨基苯甲酸(137g,1mol)和盐酸的混合液，搅拌加入盐酸羟胺的水溶液(6mol/L,500ml)，升温至100度。搅拌2小时，反应完毕，自然降至室温析出固体，抽滤，固体用水洗涤，60℃鼓风干燥至干，得白色晶状固体(E)-3-(2-(羟基亚胺)乙酰氨基)苯甲酸142g，收率68%。

2、2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸的制备

将200ml硫酸加入反应瓶中，缓慢加入(E)-3-(2-(羟基亚胺)乙酰氨基)苯甲酸(100g,0.48mol)，搅拌，升温至70度，搅拌14小时，反应完毕后，将反应液缓慢滴加到1L的水中，析出固体，抽滤，烘干后得产品2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸52g，收率56%。

3、2-羰基吲哚酮-6-羧酸的制备

将2,3-二羰基吲哚酮-6-羧酸溶解到500ml甲醇中，缓慢滴加水合肼(60ml)，搅拌升温到60度。反应4小时后蒸出甲醇，加入加入稀盐酸，调节PH值为2-3，用DCM (500ml)萃取三次，合并有机相，蒸干后出固体，过滤得2-羰基吲哚酮-6-羧酸45g，收率：69%。

4、2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的制备

将2-羰基吲哚酮-6-羧酸(40g,0.23mol)加入反应瓶中，加入甲醇200ml中，搅拌，缓慢滴加氯化亚砜(32g,0.27mol)，升温到60度。反应6小时，反应完全后，蒸干，用甲醇打浆，过滤，烘干得2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯40g，收率：93%。1H-NMR(400MHz,25°C,DMSO-d6)：δ10.53(s,1H)，7.57(dd,J=7.72Hz,J=2.88Hz,1H)，7.34(d,J=7.72Hz,2H) ，3.84(s,3H)，3.57(s,1H)。

参考文献

[1]山东轩德医药科技有限公司. 一种2-羰基吲哚酮-6-羧酸甲酯的制备方法:CN201611201518.7[P]. 2017-06-16.