4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备与应用

基本信息

4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，英文名：4-Chloro-6,7-dimethoxyquinoline，CAS号：35654-56-9，分子量：223.656，密度：1.3±0.1 g/cm3，沸点：325.2±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C11H10ClNO2，熔点：134°C，闪点：150.5±26.5°C，白色至淡黄色结晶粉末，室温干燥密封保存。

制备方法

称取2.0g(9.76mmol)6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉溶于20mL三氯氧磷中，回流5h后减压蒸馏至溶液体积约5mL左右，在外部冰水浴条件下分批倾入30mL冰水中，同时剧烈搅拌，3M NaOH溶液调溶液pH值至8~9，有大量固体析出，过滤，10mL×2水洗滤饼，干燥后得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉为土黄色固体1.8g，收率83.3%。¹H-NMR(400MHz,DMS0-d6)，δ(ppm)8.62(d,J=4.8Hz,1H)，7.57(d,J=4.8Hz,1H)，7.45(s,1H)，7.37(s,1H)，3.97(d,J=3.2Hz,6H)^[1]。

应用^[2~4]

1、专利CN202010460211.9公开了一种卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法，包括以下步骤：中间体1的制备、4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制备、中间体2的制备、卡博替尼氮氧化物杂质的制备；室温下将有机溶剂加入到反应器中，搅拌10min，加入中间体1后再搅拌20min，之后再加入中间体2，反应3h后原料剩余14%，温度升至35℃至反应完全，加入水，产品析出抽滤得到卡博替尼氮氧化物杂质。此合成过程中无高温高压反应，合成方法温和易操作，所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强。

2、专利CN201610124218.7提供了一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途，其中实施例3中间体4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺的合成，通过化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(110mg,0.5mmol)、2-氟-4-氨基苯酚(127mg,1mmol)溶于1ml DMF后，充分搅拌并加入叔丁醇钾(112mg,1mmol)，然后微波80°C下反应1.5h，反应完毕后，旋干DMF，溶于乙酸乙酯并用水、饱和氯化铵水溶液洗涤。旋干溶剂后得到黑色油状物，通过柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:1)得到褐色粉末4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯胺(100mg,66%)

3、酪氨酸激酶抑制剂能有效抑制VEGFR2和VEGFR3的酶活性，可有效治疗受酪氨酸激酶调控并与所述酪氨酸激酶信号转导途径异常相关的疾病,包括乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头和/或颈的癌症和它们的远端转移，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病等。专利CN201810207390.8介绍了一种酪氨酸激酶抑制剂中间体2-氟-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺[化合物(IV)]的制备，通过原料4-氨基-3-氟苯酚和4-氯-6,7-二甲氧基喹啉反应得到。

参考文献

[1]中国人民解放军军事科学院军事医学研究院. 含喹啉母核的非季铵盐肟类化合物及其医药用途:CN201811529784.1[P]. 2021-07-27.

[2]廊坊市泽康医药科技有限公司. 卡博替尼氮氧化物杂质的制备方法:CN202010460211.9[P]. 2020-08-11.

[3]中国科学院上海药物研究所. 一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途:CN201610124218.7[P]. 2017-09-12.

[4]广州六顺生物科技有限公司,北京北科华夏生物医药科技有限公司. 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途:CN201810207390.8[P]. 2018-08-03.