5-三氟甲基尿嘧啶的合成与应用

概述

5-三氟甲基尿嘧啶化学式为C₅H₃F₃N₂O₂，分子量为180.09，也常被成为5-(三氟甲基)尿嘧啶或曲氟尿苷中间体。常温常压下，5-三氟甲基尿嘧啶可以稳定存在，常表现为白色至淡的黄色结晶粉末，不溶于水。

合成方法

电化学合成法

以尿嘧啶，三氟甲基亚磺酸钠为原料，将其与电解质混合均匀后加入电化学装置。添加溶剂，固定阴极与阳极，在电化学装置中进行电化学反应。反应结束后将反应液依次经过萃取，洗涤干燥，浓缩，分离纯化，最终得到5-三氟甲基尿嘧啶。相比较以往的化学合成工艺，电化学合成法不使用氧化剂或催化剂，大大降低了对环境的污染还使反应具有条件温和，工艺流程短，反应选择性和收率高等优点[1]。

光化学合成法

以5-甲基尿嘧啶为原料，依次经氯化，光氯化，氟化水解和重结晶工序即可获得目标产物5-三氟甲基尿嘧啶。通过该法，制备得到的5-三氟甲基尿嘧啶纯度最低也可达到99.5%。另外，该方法还具有工艺简单，生产成本低，适合于工业化生产的优点[2]。

非谐性振动研究

利用振动二阶微扰理论对2-吡啶酮，尿嘧啶及其5-取代物：5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-氟尿嘧啶，5-三氟甲基尿嘧啶，5-腈尿嘧啶，5-羟基尿嘧啶(排斥式和氢键式)，胸腺嘧啶分子进行非谐性计算，研究这些分子在1 600~1 850 cm-1指纹区间振动模式的非谐性频率，非谐性常数与取代基影响的关系，并计算了费米共振峰，用振动激子模型模拟了耦合常数。计算结果发现，和2-吡啶酮中的C=O和C=C伸缩振动相比，不同的5位取代基可引起嘧啶分子中C=O跃迁偶极矩波动，取代基的电负性使C=C伸缩的跃迁偶极矩增加，并使得嘧啶分子中C=O和C=C伸缩振动之间的相互作用值改变显著，跃迁偶极耦合常数值和跃迁振动电子立方密度充分说明电子相互作用对模式间的耦合起着关键作用[3]。

应用

药物合成

（1）抗肿瘤药曲氟胞苷的制备。首先，5-三氟甲基尿嘧啶与六甲基二硅胺在三甲基氯硅烷作用下得到2,6-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶；2,6-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶与3',5'-对氯苯甲酰基-2'-脱氧-1-氯-D-呋喃核糖缩合，重结晶得到3',5'-对氯苯甲酰基-2'-脱氧-5-三氟甲基尿苷；将3',5'-对氯苯甲酰基-2'-脱氧-5-三氟甲基尿苷与三氟甲磺酸酐反应，再由氨亲核取代得到3',5'-对氯苯甲酰基2'-脱氧-5-三氟甲基胞苷；3',5'-对氯苯甲酰基-2'-脱氧-5-三氟甲基胞苷在甲醇钠的作用下脱保护，过滤洗涤得曲氟胞苷。该方法制备得到的药物纯度高，且工艺成熟，便于工业化制备[4]。

（2）洛昔替尼的制备。通过易得的原料5-三氟甲基尿嘧啶和4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺发生缩合反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-酮。该中间体经卤代反应和胺化反应制得洛昔替尼。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产[5]。

材料领域

材料领域公开了一种基于蛭石改性的用于固定甲基对硫磷降解菌的功能材料。具体地，蛭石经磷酸氢二钠，二氯化磷酸苯酯，2-氨基-1,4-苯二磺酸和4-甲氧基苯甲酰胺制备的混合液改性后制备成物质B。物质B经5-氨基-2-乙氧基苯磺酸，硬脂酰胺制备的混合液改性后制备成物质C。物质C经1,3-二甲基脲，十二烯基丁二酸和2-羟甲基-3,4-二氢吡喃制备的混合液改性后制备成物质D。物质D经对甲苯甲醚，5-三氟甲基尿嘧啶和5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯制备的混合液改性，即可制得基于蛭石改性的功能材料，可用于固定甲基对硫磷降解菌[6]。

参考文献

[1]陈文博,龚若蕖,周毅诚,等.一种电化学合成5-三氟甲基尿嘧啶化合物的方法:CN202210085634.6[P].CN202210085634.6.

[2]崔海军,向彬,李君.一种5-三氟甲基尿嘧啶的制备方法:CN201710246728.6[P].CN106892873B.

[3]王桂秀,吕惠萍,殷保华.尿嘧啶及其5位取代物分子的指纹区间的非谐性振动特征[J].化学研究, 2018, 29(1):10.DOI:10.14002/j.hxya.2018.01.008.

[4]廖道红,李益政,汪晓明,等.一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法:CN202110331632.6[P].CN112979721A.

[5]许学农.洛昔替尼的制备方法.2017.

[6]不公告发明人.基于蛭石改性的用于固定甲基对硫磷降解菌的功能材料:CN201710069874.6[P].CN106834267A.