2,4,6-三氟苄胺的一种制备方法

发布日期:2024/10/29 9:17:10

背景技术

2,4,6-三氟苄胺是一种重要的农药、医药中间体，在药物合成等领域具有广泛的用途，也是合成药物Bictegravir的关键中间体，具有较高的市场前景和价值。

2,4,6-三氟苄胺

目前已公开的2,4,6-三氟苄胺的合成方法主要有以下三种：

①专利W09845268公开了以2‑溴甲基‑1,3,5‑三氟苯为起始原料，与乌洛托品成盐，然后酸性条件下水解得到2,4,6-三氟苄胺。该方法原料2‑溴甲基‑1,3,5‑三氟苯原料较难得到，且价格昂贵，缺乏工业化生产价值。

②专利CN104610068公开了以1,3,5‑三氟苯为起始原料，经正丁基锂锂化、甲酰化、还原、氯化和置换反应得到2,4,6‑三氟苄胺。该方法合成步骤长，反应操作条件复杂，锂化需要在超低温下进行，同时三废产生量也大，不利于大规模工业生产。

③专利CN107778183公开了以五氯苯腈为起始原料，经氟化和两步氢化还原得到2,4,6‑三氟苄胺。该方法虽然反应步骤短，原料也便宜，但两步加氢反应所用催化剂钯碳价格昂贵且难回收套用，同时加氢反应副产物多，收率低，造成工业化生产效益不高。

制备方法

1、在2000ml三口瓶中，加入200g五氯苯腈(0.726mol)、160g无水氟化钾(2.75mol)、1000g环丁砜，搅拌，氮气保护下，再加入6.0g 18‑冠醚‑6，升温至125℃‑135℃回流反应4h。反应完全后，降温至50℃以下，过滤，滤液加入2000ml水、800ml环己烷，搅拌，分层，取有机层用400ml水洗，分层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到154.8g 3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟苯腈(收率94.3％，HPLC纯度98.7％)。

2、在500ml三口瓶中加入20g 3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol)，搅拌，升温至90℃，滴加43.1g 30％浓盐酸(0.355mol)与80g醋酸(1.332mol)的混合物(混酸摩尔比1：3.8)，滴加持续2h，然后在95℃‑105℃保温回流4h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调Ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得11.0g 2,4,6‑三氟苯腈(收率79.1％，GC纯度97.2％)。

3、在500ml加氢釜中，加入10g 2,4,6‑三氟苯腈(0.0637mol)、0.3g雷尼镍、80g甲苯、4g三乙胺，分别用氮气、氢气置换釜内气体三次，然后通入氢气压力1.5Mpa，控温130℃‑140℃，搅拌反应5h。反应完全后，降至室温，过滤，回收雷尼镍，滤液减压蒸馏得到8.6g 2,4,6-三氟苄胺(收率83.9％，GC纯度99.4％)。