3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺的应用与合成

介绍

3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺也称为3-(N-Boc-氨基)氮杂丁烷，是一种有机化合物，它的化学式为C8H16N2O2，外观为白色粉末。

图一 3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺

应用

3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(IV)是一种重要的有机化工中间体，因具备内酰胺化合物的结构，已经运用到与药物相关杂环的胺基化反应中；如作为胰蛋白酶抑制剂的制备，用于治疗和预防哮喘及变性慢性鼻炎；2-氧吲哚衍生物的制备，用于治疗老年痴呆以及用于代替抗利尿激素或类似物，起到抑制中枢神经系统疾病的发生和止血作用；噻吩衍生物的制备，作为抗癌药物日见成效，用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤等增生疾病；吲哚唑基及噻唑基组成化合物的制备，通过抑制旋转酶B，达到预防及治疗哺乳动物菌感染的作用[1-5]。

合成

现有合成方法

目前国内外Ⅲ至Ⅳ的合成路线基本和相同，但在从Ⅰ到Ⅱ的工艺上主要有三种方法：(1)用NaN3取代磺酰酯，再用PPh3/LiAlH4/Pd,H2体系进行还原；(2)用盐酸羟胺做成中间体肟，再进行还原；(3)使用Gabriel胺合成法，先用邻苯二甲酰亚胺与Ⅰ生成胺中间体，再用水合肼进行水解得到Ⅱ。这三种工艺普遍存在安全风险(叠氮化钠、中间体肟极易燃爆，四氢铝锂极易燃)、使用原料昂贵(肟还原体系、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺价格高)，难以商业化生产等缺点。也有少量文献报道可以使用NH3/MeOH体系进行氨基取代反应，但产率低下(27%～41%）；或者反应条件需高压（30～40psi），且易产生二聚杂质，产率不高(84%)[16]，操作繁琐。这些氨基取代工艺均导致成本较高，不易商业化生产。

新合成方法

为此，本文设计了一条新的合成工艺方法，以N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为原料，经取代反应得到1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷（Ⅰ），再经氨基取代、Boc保护、催化加氢还原得到目标产物Ⅳ。经优化后，从Ⅰ到Ⅱ的氨基取代工艺收率可达90%以上，操作简单，产品纯度高（97%以上）。

第一步：1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷(I)的合成

在250 mL的三颈烧瓶中，加入实验室自制的N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇（15.0 g,62.7 mmol）和干燥的DCM(100 mL)，冰水浴降温至0℃，在氮气保护下加入Et3N(25 mL 94.0 mmol），保持0℃并搅拌30 min后，将MsCl(5.8 mL,75.2 mmol）溶于DCM(50 mL）中，缓慢滴加上述MsCl的DCM溶液，滴完后，撤去冰水浴，室温搅拌4 h,TLC跟踪反应进程。反应完成后，加入70 mL H2O搅拌30 min后，静置分层，分离有机层，水层经DCM(3*100 mL）萃取。合并有机层，加入适量无水Na2SO4干燥过夜，真空抽滤和旋蒸浓缩，得初产品，加入石油醚（3*100 mL）后形成无色油状液体，旋蒸浓缩，经真空干燥得到19.7 g无色固体即中间体I，收率约为98.2%。1H NMR(400 MHz,CDCl3ppm):δ=3.16(1H,s),5.5(1H,t),3.56(2H,t),3.57(1H,t),5.1(1H,s),7.14-7.27(10H,m)。MS(m/z):318(M+1)。HPLC纯度：99.0%。

第二步：3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(II)的合成

在250 mL的三颈烧瓶中加入1-二苯甲基-3-甲烷磺酸氮杂环丁烷(中间体I)(9.52 g,0.3 mol）和MeOH(150 mL）。接氨气瓶，持续通入NH3，控制流速，尾接鼓泡器油封隔绝空气，室温搅拌2 h,TLC跟踪反应进程。反应完成后，旋蒸浓缩除去溶剂MeOH，加入CH3CN重结晶后得6.4 g白色固体即中间体II，收率约为92.6%。1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=2.31(2H,s),2.65(2H,t),3.50(2H,t),3.57(1H,t),4.87(1H,s),7.14-7.27(10H,m)。MS(m/z):239(M+1)。HPLC纯度：97.9%。

第三步：1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(Ⅲ)的合成

在500 mL三颈烧瓶中加入3-氨基-1-二苯甲基氮杂环丁烷(中间体II)15 g,Diox(250 mL)、Et3N(15 mL)以及(BOc)2O(15 g)，室温反应3 h,TLC跟踪反应进程。反应完成后,旋蒸浓缩除去溶剂Diox。加入EtOAc稀释后真空抽滤，分别经H2O洗（3*100 mL）和EtOH洗（3*100m L），经真空干燥和乙醚重结晶得到18 g类晶体中间体Ⅲ，收率约为95%。1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=1.48(9H,s),3.26(2H,m),3.57(2H,m),4.10(1H,m),5.37(1H,m),7.22(2H,m),7.30(4H,m),7.45(4H,m)。MS(m/z):339(M+1)。HPLC纯度：95.4%。

第四步：3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(Ⅳ)的合成

在1 L不锈钢高压反应釜中加入1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-氨基甲酸叔丁酯(中间体Ⅲ)(11.3 g,0.33mmol)，再加入EtOH(300 mL）和0.56 g 5%Pd/C，接氢气瓶，通入适量H2，室温搅拌2 h，反应完全后开启反应釜，旋蒸浓缩除去溶剂EtOH，得到63 mg白色固体即中间体Ⅳ，收率约为90.3%。1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm):δ=1.48(9H,s),3.23(2H,m),3.56(2H,m),5.33(1H,m)。MS(m/z):173(M+1)。HPLC纯度：98.6%[6]。

图二 3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺的合成

参考文献

[1] Gregory, James, William, et al. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase[P].US:20040147502,2004-07-29.

[2] Shere, Brugger, Polycyclic TLR7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders[P].WO:2017106607,2017-06-22.

[3] Masahiro,Takeshi,Tsunehiko. Semisyntheticβ-lactam antibiotics III. synthesis and antibacterial activity of 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(substituted carbamoylemthoxyimino)acetamido] cephalosporins[J]. J. Antibiotics,1986,39(9):1243-1256.

[4] Kraig Yager, Shaosong Chu, Krzystof Appelt et al. Gyrase inhibitors[P]. US:20050054697,2005-03-10.

[5] Michael J. Luzzio, Bingwei V. Yang, Matthew. A. Marx thiophene derivatives useful as anticancer agents[P].US:20020042409,2002-04-11.

[6]段志芳,王婷,沈洁,等.3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺的便捷合成[J].安徽化工,2020,46(01):32-35+41.