合成2-氨基-3,5-二溴吡嗪的方法及其优势

2-氨基-3,5-二溴吡嗪是咪唑并吡嗪类等新药的重要中间体，它是8-吗啉咪唑[1,2-a]吡嗪类抗肿瘤药物的关键中间体，分别在不同程度上抑制癌细胞的增值。目前国内鲜有相关的研究文献报道和大规模生产。

制备方法

一、2-氨基吡嗪(II)的制备

将次氯酸钠水溶液(400mL)加入1L的四口反应瓶中，冷却至10~20℃，在此温度下，将浓度为50%的氢氧化钠水溶液(60g，1.5mol)缓慢加入反应瓶中，且加入2-氰基吡嗪(I)(40g，0.38mol)，然后升温至90~95℃反应5.0h，用TLC跟踪反应，冷却至室温，过滤，烘干，得2-氨基吡嗪粗品。将粗品用三氯甲烷处理后，得到白色晶体粉末2-氨基吡嗪(II)精品29.6g，收率为81.2%，熔点为118~120℃。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ=7.71~7.89(3H)，6.42(2H，-NH2)；MS(ESI)：95。

二、2-氨基-3,5-二溴吡嗪(III)的制备

将2-氨基吡嗪(9.5g，0.1mol)、二甲基亚砜(200mL)加入500mL的反应瓶中，搅拌溶解，在温度5~10℃下，加入NBS(42.9g，0.24mol)，室温搅拌反应16h。用TLC跟踪反应，然后将反应液倒入冰水中搅拌0.5h，有大量黄色固体析出，过滤、烘干，得黄色粉末2-氨基-3,5-二溴吡嗪粗品，将粗品用三氯甲烷处理后，得到浅黄色粉末2-氨基-3,5-二溴吡嗪(III)精品19.3g，收率为76.4%，熔点114~116℃，纯度大于99%(HPLC)。¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ=8.04(s,1H)，5.16(brs,2H)；MS(ESI)：251。

优势

(1)以 2-氰基吡嗪为原料，经水解、重排、水解一锅法得到2-氨基吡嗪, 当氢氧化钠的浓度为50%、反应时间为5h时，产物的收率及其产品的质量最好，同时还可以避免原材料的浪费、后处理困难等不足。

(2)以2-氰基吡嗪为原料，用NBS作为溴化剂，避免使用溴素作为溴化剂而造成的毒性和不易控制等问题。当n(NBS)：n(2-氨基吡 嗪)=2.4：1，以及反应温度为室温时，产物2-氨基-3,5-二溴吡嗪的收率以及质量最好，避免了副产物的生产对产物2-氨基-3,5-二溴吡嗪质量的影响。

参考文献

[1]姜卫东,王瑜,刘明星. 3,5-二溴-2-氨基吡嗪的合成研究[J]. 广州化工,2016,44(12):93-94,126. DOI:10.3969/j.issn.1001-9677.2016.12.033.